Ensayo de fase II de ubamatamab solo o en combinación con cemiplimab en neoplasias malignas con deficiencia de SMARCB1 que expresan MUC16

Criterios de inclusión:

1. Participantes con RMC localmente avanzado o metastásico (cohorte RMC) o ES (cohorte ES) histológicamente confirmado por revisión patológica de expertos y pérdida de tinción SMARCB1 por IHC. Los participantes con carcinoma de células renales no clasificado avanzado o metastásico con fenotipo medular (una rara variante de RMC negativa para SMARCB1 que se presenta en personas sin hemoglobinopatías falciformes) también son elegibles para la cohorte de RMC.

2. Los participantes elegibles deben demostrar niveles séricos de CA-125 ≥ 70 unidades/ml durante la selección o una puntuación H positiva de >25 para MUC16 (CA-125) mediante IHC en tejidos tumorales recolectados dentro de los 12 meses posteriores a la selección, como se indica en la EMR del participante:

   1. La puntuación H se calcula utilizando la fórmula estándar comúnmente utilizada en IHC: puntuación H = [(0 x % de células negativas) + (1 x % de células positivas débiles) + (2 x % de células positivas moderadas) + (3 x % de células positivas fuertes) células). Por ejemplo, si el 50% de las células tumorales muestran una tinción débil, el 30% de las células tumorales muestran una tinción moderada y el 20% de las células muestran una tinción fuerte, la puntuación H sería: (50×1)+(30×2)+ (20×3)=50+60+60=170.
   2. Si CA-125 sérico ≥ 70 unidades/ml, los participantes serán inscritos sin demora. La IHC para MUC16 se utilizará como biomarcador correlativo pero no para la elegibilidad para el ensayo.
   3. Si CA-125 sérico <70 unidades/ml, para ser elegible para el ensayo, la expresión de MUC16 debe verificarse mediante IHC en tejidos tumorales recolectados dentro de los 12 meses posteriores a la selección:

   i. Si la puntuación H es <25, el paciente no será elegible para el ensayo ii. Si la puntuación H es ≥ 25, el paciente será elegible para el ensayo.

3. Los participantes serán elegibles en la cohorte RMC independientemente de si se han sometido a una nefrectomía previa o si todavía tienen su tumor primario in situ.
4. Los participantes deben tener al menos un sitio mensurable de la enfermedad, definido como una lesión que se puede medir con precisión en al menos una dimensión (se registrará el diámetro más largo) y mide ≥ 15 mm con técnicas convencionales o ≥ 10 mm con técnicas más sensibles como Resonancia magnética o tomografía computarizada. Si el paciente ha recibido radiación previa en la lesión marcadora, debe haber evidencia de progresión desde la radiación.
5. Los participantes deben haber progresado en al menos una línea de terapia previa.
6. Debe haber evidencia de progresión durante o después del último régimen de tratamiento recibido.

7. Estado funcional ECOG 0-1

   a. NOTA: Si el participante no puede caminar debido a una parálisis, pero puede moverse en una silla de ruedas, se considera que el participante es ambulatorio a los efectos de evaluar su estado funcional.

8. Edad (en el momento del consentimiento/asentimiento): ≥ 18 años

   a. El CMR es el tercer carcinoma de células renales más común en niños y adultos jóvenes en los Estados Unidos21 y, si bien inicialmente inscribiremos a participantes de ≥18 años, consideraremos, en coordinación con Regeneron, permitir participantes pediátricos de ≥12 años si no hay ningún ensayo que limite las toxicidades. (TOX), como se define en la Sección 9.1.2., después del análisis intermedio de los primeros 10 participantes inscritos y en base a los datos farmacocinéticos/farmacodinámicos acumulados de ubamatamab en esta población en ese momento. Si se cumplen estos criterios, se permitirán participantes adolescentes de 12 años o más con el consentimiento firmado y el consentimiento de los padres de acuerdo con las pautas y requisitos institucionales, siempre y cuando su peso sea >40 kg, dado que este es el límite de peso inferior para el cual se requiere seguridad. después de ubamatamab con o sin exposición a cemiplimab.

9. Consentimiento para el protocolo del laboratorio complementario del MD Anderson 2014-0938

10. Los participantes deben tener una función adecuada de órganos y médula tal como se define a continuación:

    Hemoglobina ≥ 9 g/dl (tratamiento permitido) Recuento absoluto de neutrófilosb ≥ 1000/μL Plaquetas ≥ 75 000/μL Bilirrubina total ≤ 1,5 mg/dl AST(SGOT) o ALT (SGPT) ≤ 2,5 X LSN institucional, excepto en metástasis hepática conocida, donde puede ser ≤ 5 x LSN Creatininec sérica ≤ 1,5 x LSN por sexo (siempre que el paciente no requiera diálisis)

    a Puede recibir transfusión dentro del período de selección b Sin soporte de factor de crecimiento (filgrastim o pegfilgrastim) durante al menos 14 días c Si la creatinina no es <1,5×LSN, entonces calcule mediante los métodos de Cockcroft-Gault o el estándar institucional local y el CrCl debe ser >30 ml/kg/1,73 m2

11. Los participantes con metástasis cerebrales controladas están permitidos según el protocolo si las metástasis cerebrales fueron resecadas quirúrgicamente o tratadas con radiocirugía o bisturí Gamma, sin recurrencia ni edema durante 1 mes (4 semanas). Los participantes que requieran activamente glucocorticoides para metástasis cerebrales o leptomeníngeas no controladas no son elegibles.
12. Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben tener una prueba de embarazo negativa en suero u orina (sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de HCG) dentro de las 24 horas anteriores al inicio del fármaco del estudio.
13. Las mujeres no deben estar amamantando.

14. WOCBP debe aceptar seguir las instrucciones sobre los métodos anticonceptivos desde el momento del registro para el tratamiento durante la duración del tratamiento con los medicamentos del estudio más 5 vidas medias de los medicamentos del estudio más 30 días (duración del ciclo ovulatorio). ) durante un total de 5 meses después de finalizar el tratamiento. Los hombres deben aceptar utilizar un método anticonceptivo eficaz desde el momento del registro para el tratamiento hasta 7 meses después del último protocolo de tratamiento.

    Los investigadores asesorarán a WOCBP y a los participantes masculinos que son sexualmente activos con WOCBP sobre la importancia de la prevención del embarazo y las implicaciones de un embarazo inesperado. Los investigadores asesorarán a WOCBP y a los participantes masculinos que son sexualmente activos con WOCBP sobre el uso de métodos anticonceptivos altamente efectivos. Los métodos anticonceptivos altamente eficaces tienen una tasa de fracaso de <1% por año cuando se usan de manera constante y correcta.

    Los métodos anticonceptivos aprobados son los siguientes: Anticoncepción hormonal (es decir, píldoras anticonceptivas, inyección, implante, parche transdérmico, anillo vaginal), dispositivo intrauterino (DIU), ligadura de trompas o histerectomía, paciente/pareja post vasectomía, anticonceptivos implantables o inyectables y condones más espermicida. No participar en actividades sexuales durante la duración total del ensayo y el período de lavado del fármaco es una práctica aceptable; sin embargo, la abstinencia periódica, el método del ritmo y el método de abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.

    Los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar utilizar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, durante la duración de la participación en el estudio y 7 meses después de completar la administración de ubamatamab/cemiplimab.

    Se desconocen los efectos de ubamatamab/cemiplimab en el feto humano en desarrollo. Por esta razón y debido a que se sabe que los agentes de inmunoterapia, así como otros agentes terapéuticos utilizados en este ensayo, son teratogénicos, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar utilizar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingreso al estudio y durante la duración de la participación en el estudio. (Consulte la Política de evaluación del embarazo, Política institucional del MD Anderson n.° CLN1114). Esto incluye a todas las participantes femeninas, entre el inicio de la menstruación (a los 8 años de edad) y los 55 años, a menos que el paciente presente un factor de exclusión aplicable que puede ser uno de los siguientes:

    • Posmenopáusica (sin menstruaciones en más o igual a 12 meses consecutivos).
    • Historia de histerectomía o salpingooforectomía bilateral.
    • Insuficiencia ovárica (Hormona Folículo Estimulante y Estradiol en rango menopáusico, que hayan recibido Radioterapia Pélvica Total).
    • Historia de ligadura de trompas bilateral u otro procedimiento quirúrgico de esterilización.
15. Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

1. Los participantes no deben tener otras neoplasias malignas en los últimos 2 años, excepto carcinoma in situ de cualquier sitio, o carcinoma de cuello uterino adecuadamente tratado (sin recurrencia después de la resección o posradioterapia) o carcinomas de células basales o escamosas de la piel, ductal. Carcinoma in situ de mama o adenocarcinoma de próstata en estadio temprano de bajo riesgo con riesgo insignificante de metástasis o muerte.
2. Se excluyen los participantes previamente tratados con anticuerpos biespecíficos que redirigen células T o terapias dirigidas a MUC16 (incluidas vacunas). También se excluyen los participantes que recibieron terapias CAR-T dentro de los 30 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Sin embargo, los participantes previamente tratados con terapias de puntos de control inmunológico, como inhibidores de puntos de control inmunológico anti-PD1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4 o anti-LAG-3, son elegibles, siempre que hayan estado sin estas terapias durante al menos al menos 60 días (~3 vidas medias) antes del inicio del tratamiento del estudio con ubamatamab.
3. Se excluyen los participantes que actualmente reciben terapias contra el cáncer o que han recibido terapias contra el cáncer (incluida quimioterapia y terapias dirigidas como tazemetostat) dentro de las 2 semanas (14 días) anteriores al día 1 del estudio. Son elegibles los participantes que hayan completado la radioterapia paliativa más de 14 días antes de la primera dosis de la inmunoterapia combinada.
4. Participantes con eventos adversos persistentes de grado ≥2 de terapias sistémicas previas que dificultarían la detección oportuna de eventos adversos relacionados con el sistema inmunológico debido a ubamatamab y/o cemiplimab o de otro modo obstaculizarían la participación del paciente en el ensayo clínico.
5. Participantes que hayan tenido una cirugía mayor o una lesión traumática significativa (lesión que requiera > 4 semanas (28 días) para sanar) dentro de las 4 semanas (28 días) posteriores al inicio del fármaco del estudio, participantes que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de cualquier tratamiento importante. cirugía (definida como que requiere anestesia general).
6. Participantes que tengan aloinjertos de órganos.
7. Enfermedad autoinmune conocida o sospechada. Los participantes con antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal (incluida la enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa) y trastornos autoinmunes como artritis reumatoide, esclerosis sistémica progresiva [esclerodermia], lupus eritematoso sistémico o vasculitis autoinmune [p. ej., granulomatosis de Wegener] están excluidos de este estudio. Se permite participar a los participantes con antecedentes de tiroiditis de Hashimoto que solo requiera reemplazo hormonal, diabetes tipo I o psoriasis que no requiera tratamiento sistémico, o afecciones que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo.

8. Infección no controlada por el virus de la inmunodeficiencia humana, hepatitis B o hepatitis C; o diagnóstico de inmunodeficiencia.

   1. Se permiten participantes con VIH que tengan una infección controlada (carga viral indetectable con la excepción de picos clínicamente insignificantes y recuento de CD4 superior a 350, ya sea de forma espontánea o con un régimen antiviral estable).
   2. Se permiten participantes con antígeno de superficie de la hepatitis B positivo (HepBsAg+) que tengan una infección controlada (PCR del ADN del virus de la hepatitis B en suero que esté por debajo del límite de detección Y que estén recibiendo terapia antiviral para la hepatitis B).
   3. Se permiten participantes con HBsAg negativo pero anticuerpos centrales del VHB totales positivos (HBc Ab+) con los siguientes requisitos: Se debe realizar una prueba de PCR del ADN del VHB en suero y, si está por encima del límite de detección en la selección, se debe iniciar la terapia antiviral para el VHB antes del estudio. entrada. Si la PCR del ADN del VHB en suero está por debajo del límite de detección, se debe realizar un control periódico del HBsAg cada 12 meses +/- 3 meses.
   4. Se permiten participantes con anticuerpos positivos contra el virus de la hepatitis C (HCV Ab +) que tengan una infección controlada (ARN del VHC indetectable mediante PCR, ya sea de forma espontánea o en respuesta a un ciclo previo exitoso de terapia anti-VHC).
9. Cualquier condición médica subyacente que, en opinión del investigador, haga que la administración del fármaco del estudio sea peligrosa u oscurezca la interpretación de los eventos adversos, como una condición asociada con diarrea frecuente, náuseas o vómitos incontrolados. Se excluyen los pacientes con enfermedad COVID-19 activa según lo indicado por una prueba de reacción de la polimerasa (PCR) positiva. Se permiten participantes con enfermedad previa de COVID-19 si han pasado ≥30 días desde la última prueba positiva y los síntomas de COVID-19 se han resuelto y/o la prueba de PCR ahora es negativa.
10. No se debe programar que los participantes reciban otro medicamento experimental mientras estén en este estudio.
11. Participantes que toman dosis altas de esteroides (p. ej., > 10 mg de prednisona al día o equivalente) u otros medicamentos de supresión inmunológica más potentes (p. ej., infliximab). Se permiten corticosteroides tópicos, inhalados, intraarticulares, oculares o intranasales (con mínima absorción sistémica). Se permite un ciclo breve (<48 horas) de corticosteroides sistémicos para la profilaxis (p. ej., de la alergia a los medios de contraste). También se permite la terapia de reemplazo fisiológico con corticosteroides para la insuficiencia suprarrenal (hasta 30 mg de hidrocortisona al día o equivalente).
12. Evaluación de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) con FEVI documentada <50% mediante ecocardiograma transtorácico (ETT) dentro de los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio. En casos de FEVI del 45-50% en ausencia de síntomas clínicos, después de la revisión y autorización por parte del cardiólogo, se puede inscribir al paciente.
13. Miocarditis activa, independientemente de la etiología.
14. Derrame pericárdico de moderado a grande (p. ej., > aproximadamente 100 ml) medido mediante ecocardiograma al inicio del estudio. La adquisición multigated (MUGA) no es suficiente para evaluar el derrame pericárdico.
15. Tiene antecedentes de cualquier arritmia clínicamente significativa, incluida fibrilación auricular o implantación de un marcapasos o desfibrilador.

16. Participantes que tengan alguna condición médica grave y/o no controlada u otras condiciones que puedan afectar su participación en el estudio, tales como:

    1. Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática de clase III o IV de la Asociación del Corazón de Nueva York
    2. Angina de pecho inestable, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, infarto de miocardio dentro de los 6 meses posteriores al inicio del fármaco del estudio, arritmia cardíaca grave no controlada o cualquier otra enfermedad cardíaca clínicamente significativa.
    3. Infección sistémica fúngica, bacteriana, viral u otra infección que no está controlada (definida como la exhibición de signos/síntomas continuos relacionados con la infección y sin mejoría) a pesar de los antibióticos apropiados u otro tratamiento.
    4. Los participantes con antecedentes de enfermedades psiquiátricas importantes fueron considerados incapaces de comprender completamente la naturaleza de investigación del estudio y los riesgos asociados con la terapia.
17. Los participantes no deben tener antecedentes de otras enfermedades, disfunción metabólica, hallazgos en el examen físico o hallazgos de laboratorio clínico que den una sospecha razonable de una enfermedad o afección que contraindique el uso de ubamatamab o cemiplimab o que pueda afectar la interpretación de los resultados del estudio. el participante tiene un alto riesgo de sufrir complicaciones del tratamiento.

18. Los participantes no deben recibir inmunización con vacunas vivas atenuadas dentro de los 30 días posteriores al inicio previsto de la medicación del estudio.

    a. Nota: Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas contra la influenza inactivadas y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (por ejemplo, Flu-Mist®) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas.

19. Participantes femeninas que están embarazadas o amamantando, o adultos en edad fértil que no están dispuestos a utilizar métodos anticonceptivos eficaces como se define anteriormente.
20. Cualquier participante que no pueda cumplir con las citas requeridas en este protocolo no debe inscribirse en este estudio.
21. Historial de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a ubamatamab o cemiplimab.
22. Participantes con enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.