Essai de phase II sur l'ubamatamab seul ou en association avec le cémiplimab dans les tumeurs malignes déficientes en SMARCB1 exprimant MUC16

Critère d'intégration:

1. Participants avec RMC localement avancé ou métastatique (cohorte RMC) ou ES (cohorte ES) confirmé histologiquement par un examen pathologique expert et perte de la coloration SMARCB1 par IHC. Les participants atteints d'un carcinome rénal non classé avancé ou métastatique avec phénotype médullaire (une rare variante RMC négative à SMARCB1 survenant chez les individus sans hémoglobinopathies falciformes) sont également éligibles pour la cohorte RMC.

2. Les participants éligibles doivent soit démontrer des taux sériques de CA-125 ≥ 70 unités/ml lors du dépistage, soit un score H positif > 25 pour MUC16 (CA-125) par IHC dans les tissus tumoraux collectés dans les 12 mois suivant le dépistage, comme indiqué dans le DME des participants :

   1. Le score H est calculé à l'aide de la formule standard couramment utilisée en IHC : score H = [(0 x % de cellules négatives) + (1 x % de cellules faiblement positives) + (2 x % de cellules positives modérées) + (3 x % de cellules fortement positives) cellules). Par exemple, si 50 % des cellules tumorales présentent une faible coloration, 30 % des cellules tumorales présentent une coloration modérée et 20 % des cellules présentent une forte coloration, le score H serait : (50×1)+(30×2)+ (20×3)=50+60+60=170.
   2. Si le sérum CA-125 ≥ 70 unités/ml, les participants seront inscrits sans délai. IHC pour MUC16 sera utilisé comme biomarqueur corrélatif mais pas pour l'éligibilité à l'essai.
   3. Si le sérum CA-125 < 70 unités/ml, pour l'éligibilité à l'essai, l'expression de MUC16 doit être vérifiée par IHC dans les tissus tumoraux collectés dans les 12 mois suivant le dépistage :

   je. Si le score H est <25, le patient ne sera pas éligible pour l'essai ii. Si le score H ≥ 25, le patient sera éligible pour l'essai

3. Les participants seront éligibles dans la cohorte RMC, qu'ils aient déjà subi une néphrectomie ou qu'ils aient encore leur tumeur primaire in situ.
4. Les participants doivent avoir au moins un site mesurable de maladie, défini comme une lésion qui peut être mesurée avec précision dans au moins une dimension (diamètre le plus long à enregistrer) et mesure ≥ 15 mm avec des techniques conventionnelles ou ≥ 10 mm avec des techniques plus sensibles telles que IRM ou tomodensitométrie. Si le patient a déjà subi une radiothérapie sur la ou les lésions marqueurs, il doit y avoir des preuves de progression depuis la radiothérapie.
5. Les participants doivent avoir progressé sur au moins une ligne de thérapie antérieure.
6. Il doit y avoir des preuves de progression pendant ou après le dernier schéma thérapeutique reçu.

7. Statut de performance ECOG 0-1

   un. REMARQUE : Si le participant est incapable de marcher en raison d'une paralysie, mais est mobile en fauteuil roulant, le participant est considéré comme ambulatoire dans le but d'évaluer son état de performance.

8. Âge (au moment du consentement/assentiment) : ≥ 18 ans

   un. Le RMC est le troisième carcinome rénal le plus courant chez les enfants et les jeunes adultes aux États-Unis21 et même si nous recruterons initialement des participants âgés de ≥18 ans, nous envisagerons, en coordination avec Regeneron, d'autoriser les participants pédiatriques âgés de ≥12 ans si aucun essai ne limite les toxicités. (TOX), tel que défini à la section 9.1.2., après l'analyse intermédiaire des 10 premiers participants recrutés et sur la base des données pharmacocinétiques/pharmacodynamiques accumulées de l'ubamatamab dans cette population à ce moment-là. Si ces critères sont remplis, les participants adolescents âgés de 12 ans et plus seront autorisés avec l'accord signé et le consentement parental conformément aux directives et exigences de l'établissement, à condition que leur poids soit > 40 kg, étant donné qu'il s'agit de la limite de poids inférieure pour laquelle la sécurité est assurée. la suite à l'ubamatamab avec ou sans exposition au cémiplimab a été constatée.

9. Consentement au protocole du laboratoire compagnon MD Anderson 2014-0938

10. Les participants doivent avoir une fonction adéquate des organes et de la moelle osseuse, telle que définie ci-dessous :

    Hémoglobine ≥ 9 g/dl (traitement autorisé) Nombre absolu de neutrophilesb ≥ 1 000/µL Plaquettes ≥ 75 000/µL Bilirubine totale ≤ 1,5 mg/dl AST(SGOT) ou ALT (SGPT) ≤ 2,5 X LSN institutionnelle, sauf en cas de métastases hépatiques connues, où peut être ≤ 5 x LSN Créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN selon le sexe (tant que le patient n'a pas besoin de dialyse)

    a Peut recevoir une transfusion pendant la période de dépistage b Sans facteur de croissance (filgrastim ou pegfilgrastim) pendant au moins 14 jours c Si la créatinine n'est pas <1,5 × LSN, alors calculer selon les méthodes Cockcroft-Gault ou la norme institutionnelle locale et la ClCr doit être > 30 mL/kg/1,73 m2

11. Les participants présentant des métastases cérébrales contrôlées sont autorisés selon le protocole si les métastases cérébrales ont été réséquées chirurgicalement ou traitées par radiochirurgie ou par couteau Gamma, sans récidive ni œdème pendant 1 mois (4 semaines). Les participants ayant activement besoin de glucocorticoïdes pour des métastases cérébrales ou leptoméningées incontrôlées ne sont pas éligibles.
12. Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent subir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif (sensibilité minimale de 25 UI/L ou unités équivalentes d'HCG) dans les 24 heures précédant le début du médicament à l'étude.
13. Les femmes ne doivent pas allaiter.

14. Le WOCBP doit accepter de suivre les instructions relatives aux méthodes de contraception à partir du moment de l'enregistrement pour le traitement pendant toute la durée du traitement avec le(s) médicament(s) à l'étude plus 5 demi-vies du(des) médicament(s) à l'étude plus 30 jours (durée du cycle ovulatoire). ) pour un total de 5 mois après la fin du traitement. Les hommes doivent accepter une contraception efficace à partir du moment de l'inscription au traitement jusqu'à 7 mois après le dernier protocole de traitement.

    Les enquêteurs doivent conseiller le WOCBP et les participants masculins sexuellement actifs avec WOCBP sur l'importance de la prévention de la grossesse et les implications d'une grossesse inattendue. Les enquêteurs doivent conseiller le WOCBP et les participants masculins sexuellement actifs avec WOCBP sur l'utilisation de méthodes de contraception très efficaces. Les méthodes de contraception très efficaces ont un taux d’échec < 1 % par an lorsqu’elles sont utilisées de manière cohérente et correcte.

    Les méthodes de contrôle des naissances approuvées sont les suivantes : Contraception hormonale (c.-à-d. pilules contraceptives, injection, implant, dispositif transdermique, anneau vaginal), dispositif intra-utérin (DIU), ligature des trompes ou hystérectomie, patient/partenaire après vasectomie, contraceptifs implantables ou injectables et préservatifs plus spermicide. Ne pas se livrer à une activité sexuelle pendant toute la durée de l’essai et pendant la période de sevrage médicamenteux est une pratique acceptable ; cependant, l'abstinence périodique, la méthode du rythme et la méthode du retrait ne sont pas des méthodes de contrôle des naissances acceptables. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle l'est pendant qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.

    Les hommes traités ou inscrits dans ce protocole doivent également accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'étude, pendant la durée de la participation à l'étude et 7 mois après la fin de l'administration de l'ubamatamab/cemiplimab.

    Les effets de l'ubamatamab/cémiplimab sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison et parce que les agents d'immunothérapie ainsi que d'autres agents thérapeutiques utilisés dans cet essai sont connus pour être tératogènes, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) avant l’entrée aux études et pour la durée de la participation aux études. (Voir la politique d'évaluation de la grossesse, politique institutionnelle MD Anderson n° CLN1114). Cela inclut toutes les participantes, entre le début des règles (dès l'âge de 8 ans) et 55 ans, à moins que la patiente ne présente un facteur d'exclusion applicable qui peut être l'un des suivants :

    • Postménopause (pas de règles pendant une période supérieure ou égale à 12 mois consécutifs).
    • Antécédents d'hystérectomie ou de salpingo-ovariectomie bilatérale.
    • Insuffisance ovarienne (hormone folliculo-stimulante et estradiol dans la plage de la ménopause, qui ont reçu une radiothérapie pelvienne entière).
    • Antécédents de ligature bilatérale des trompes ou d'une autre procédure chirurgicale de stérilisation.
15. Capacité à comprendre et volonté de signer un document de consentement éclairé écrit.

Critère d'exclusion:

1. Les participants ne doivent avoir aucune autre tumeur maligne au cours des 2 dernières années, à l'exception d'un carcinome in situ de n'importe quel site, ou d'un carcinome correctement traité (sans récidive après résection ou post-radiothérapie) du col de l'utérus ou des carcinomes basocellulaires ou épidermoïdes de la peau, canalaire. carcinome in situ du sein ou adénocarcinome de la prostate à un stade précoce à faible risque avec risque négligeable de métastases ou de décès
2. Les participants préalablement traités avec des anticorps bispécifiques redirigeant les lymphocytes T ou des thérapies ciblées sur MUC16 (y compris les vaccins) sont exclus. Les participants ayant reçu des thérapies CAR-T dans les 30 jours suivant la première dose du médicament à l'étude sont également exclus. Cependant, les participants précédemment traités avec des thérapies de point de contrôle immunitaire telles que les inhibiteurs de point de contrôle immunitaire anti-PD1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4 ou anti-LAG-3 sont éligibles, à condition qu'ils aient arrêté ces thérapies pendant au moins au moins 60 jours (~ 3 demi-vies) avant le début du traitement à l'étude par l'ubamatamab.
3. Les participants recevant actuellement des thérapies anticancéreuses ou ayant reçu des thérapies anticancéreuses (y compris la chimiothérapie et les thérapies ciblées telles que le tazémétostat) dans les 2 semaines (14 jours) précédant le jour 1 de l'étude sont exclues. Les participants qui ont terminé une radiothérapie palliative plus de 14 jours avant la première dose de l'immunothérapie combinée sont éligibles.
4. Participants présentant des événements indésirables persistants de grade ≥ 2 dus à des thérapies systémiques antérieures qui pourraient perturber la détection rapide des événements indésirables d'origine immunitaire dus à l'ubamatamab et/ou au cémiplimab ou entraver de toute autre manière la participation des patients à l'essai clinique.
5. Les participants qui ont subi une intervention chirurgicale majeure ou une blessure traumatique importante (blessure nécessitant > 4 semaines (28 jours) pour guérir) dans les 4 semaines (28 jours) suivant le début du médicament à l'étude, les participants qui ne se sont pas remis des effets secondaires d'un médicament majeur. chirurgie (définie comme nécessitant une anesthésie générale).
6. Les participants qui ont des allogreffes d'organes.
7. Maladie auto-immune connue ou suspectée. Les participants ayant des antécédents de maladie inflammatoire de l'intestin (y compris la maladie de Crohn et la colite ulcéreuse) et de troubles auto-immuns tels que la polyarthrite rhumatoïde, la sclérose systémique progressive [sclérodermie], le lupus érythémateux disséminé ou la vascularite auto-immune [par exemple, la granulomatose de Wegener] sont exclus de cette étude. Les participants ayant des antécédents de thyroïdite de Hashimoto nécessitant uniquement un remplacement hormonal, de diabète de type I ou de psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique, ou des conditions dont on ne s'attend pas à ce qu'elles se reproduisent en l'absence de déclencheur externe sont autorisées à participer.

8. Infection incontrôlée par le virus de l'immunodéficience humaine, l'hépatite B ou l'hépatite C ; ou un diagnostic d'immunodéficience.

   1. Les participants séropositifs dont l'infection est contrôlée (charge virale indétectable à l'exception des anomalies cliniquement insignifiantes et du nombre de CD4 supérieur à 350 soit spontanément, soit sous un régime antiviral stable) sont autorisés.
   2. Les participants avec un antigène de surface de l'hépatite B positif (HepBsAg+) qui ont une infection contrôlée (ADN PCR sérique du virus de l'hépatite B inférieur à la limite de détection ET recevant un traitement antiviral pour l'hépatite B) sont autorisés.
   3. Les participants avec un AgHBs négatif mais un anticorps anti-VHB total positif (HBc Ab+) sont autorisés avec les exigences suivantes : Le sérum PCR de l'ADN du VHB doit être testé et s'il est supérieur à la limite de détection lors du dépistage, un traitement antiviral contre le VHB doit être instauré avant l'étude. entrée. Si la PCR sérique de l'ADN du VHB est inférieure à la limite de détection, une surveillance périodique de l'AgHBs doit être effectuée tous les 12 mois +/- 3 mois.
   4. Les participants qui sont positifs aux anticorps du virus de l'hépatite C (VHC Ab +) qui ont une infection contrôlée (ARN du VHC indétectable par PCR soit spontanément, soit en réponse à un traitement antérieur réussi de thérapie anti-VHC) sont autorisés.
9. Toute condition médicale sous-jacente qui, de l'avis de l'enquêteur, rendra l'administration du médicament à l'étude dangereuse ou obscurcira l'interprétation des événements indésirables, comme une condition associée à des diarrhées fréquentes, des nausées ou des vomissements incontrôlés. Les patients atteints d'une maladie COVID-19 active comme indiqué par un test de réaction polymérase (PCR) positif sont exclus. Les participants ayant déjà eu la maladie COVID-19 sont autorisés si ≥ 30 jours après le dernier test positif et si les symptômes du COVID-19 ont disparu et/ou si le test PCR est maintenant négatif.
10. Les participants ne doivent pas être programmés pour recevoir un autre médicament expérimental pendant cette étude.
11. Les participants qui prennent des stéroïdes à forte dose (par exemple > 10 mg de prednisone par jour ou équivalent) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs plus puissants (par exemple l'infliximab). Les corticostéroïdes topiques, inhalés, intra-articulaires, oculaires ou intranasaux (avec une absorption systémique minimale) sont autorisés. Une brève cure (<48 heures) de corticostéroïdes systémiques à des fins prophylactiques (par exemple, en cas d'allergie aux produits de contraste) est autorisée. Une corticothérapie physiologique substitutive en cas d'insuffisance surrénalienne (jusqu'à 30 mg d'hydrocortisone/jour ou équivalent) est également autorisée.
12. Évaluation de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) avec une FEVG documentée < 50 % par échocardiographie transthoracique (ETT) dans les 6 mois précédant le début du traitement à l'étude. En cas de FEVG 45-50 % en l'absence de symptômes cliniques, après examen et autorisation par le cardiologue, le patient peut être inscrit.
13. Myocardite active, quelle que soit l'étiologie.
14. Épanchement péricardique modéré à important (par exemple > environ 100 ml) tel que mesuré par échocardiogramme au départ. L'acquisition multigated (MUGA) n'est pas suffisante pour évaluer l'épanchement péricardique.
15. A des antécédents d'arythmie cliniquement significative, y compris une fibrillation auriculaire ou l'implantation d'un stimulateur cardiaque ou d'un défibrillateur.

16. Participants présentant des problèmes de santé graves et/ou incontrôlés ou d'autres conditions pouvant affecter leur participation à l'étude, telles que :

    1. Insuffisance cardiaque congestive symptomatique de classe III ou IV de la New York Heart Association
    2. Angine de poitrine instable, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, infarctus du myocarde dans les 6 mois suivant le début du médicament à l'étude, arythmie cardiaque grave incontrôlée ou toute autre maladie cardiaque cliniquement significative
    3. Infection systémique fongique, bactérienne, virale ou autre qui n'est pas contrôlée (définie comme présentant des signes/symptômes continus liés à l'infection et sans amélioration) malgré des antibiotiques ou un autre traitement approprié.
    4. Les participants ayant des antécédents de maladie psychiatrique majeure ont été jugés incapables de comprendre pleinement la nature expérimentale de l'étude et les risques associés à la thérapie.
17. Les participants ne doivent pas avoir d'antécédents d'autres maladies, de dysfonctionnement métabolique, de résultats d'examen physique ou de résultats de laboratoire clinique donnant une suspicion raisonnable d'une maladie ou d'un état qui contre-indique l'utilisation de l'ubamatamab ou du cémiplimab ou qui pourrait affecter l'interprétation des résultats de l'étude ou rendre le participant à haut risque de complications du traitement.

18. Les participants ne doivent pas recevoir de vaccination avec des vaccins vivants atténués dans les 30 jours suivant le début prévu du médicament à l'étude.

    un. Remarque : Les vaccins injectables contre la grippe saisonnière sont généralement des vaccins inactivés contre la grippe et sont autorisés ; cependant, les vaccins intranasaux contre la grippe (par exemple, Flu-Mist®) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés.

19. Les participantes enceintes ou qui allaitent, ou les adultes en âge de procréer qui ne sont pas disposés à utiliser des méthodes contraceptives efficaces telles que définies ci-dessus.
20. Tout participant qui ne peut pas se conformer aux rendez-vous requis dans ce protocole ne doit pas être inscrit à cette étude.
21. Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à l'ubamatamab ou au cémiplimab.
22. Participants souffrant d'une maladie psychiatrique/situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude.