Fázisú ubamatamab önmagában vagy cemiplimabbal kombinált vizsgálata MUC16-ot expresszáló SMARCB1-hiányos rosszindulatú daganatokban

Bevételi kritériumok:

1. Lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus RMC-ben (RMC kohorsz) vagy ES-ben (ES kohorsz) szenvedő résztvevők szövettanilag igazolták szakértői patológiai áttekintéssel, és a SMARCB1 festődés elvesztése IHC-vel. Az RMC kohorszba azok a résztvevők is jogosultak, akik előrehaladott vagy metasztatikus, nem osztályozott medulláris fenotípusú vesesejtes karcinómában szenvednek (ritka SMARCB1 negatív RMC variáns, amely sarlós hemoglobinopátia nélküli egyénekben fordul elő).

2. A jogosult résztvevőknek vagy 70 egység/ml-nél nagyobb szérum CA-125-szintet kell kimutatniuk a szűrés során, vagy a MUC16-ra (CA-125) pozitív H-pontszámot >25-nél kell kimutatniuk IHC-vel a szűrést követő 12 hónapon belül gyűjtött tumorszövetekben, amint azt a résztvevők EMR-je megjegyezte:

   1. A H pontszámot az IHC-ben általánosan használt standard képlettel számítják ki: H pontszám = [(0 x % negatív sejtek) + (1 x % gyenge pozitív sejtek) + (2 x % közepesen pozitív sejtek) + (3 x % erősen pozitív sejtek) sejtek). Például, ha a daganatsejtek 50%-a gyenge festődést mutat, a daganatsejtek 30%-a mérsékelten festődik, és a sejtek 20%-a erős festődést mutat, a H-pontszám: (50×1)+(30×2)+ (20×3)=50+60+60=170.
   2. Ha a CA-125 szérum ≥ 70 egység/ml, akkor a résztvevőket késedelem nélkül be kell vonni. A MUC16 IHC-t korrelatív biomarkerként fogják használni, de nem a vizsgálati alkalmasság szempontjából.
   3. Ha a szérum CA-125 < 70 egység/ml, akkor a vizsgálati alkalmasság érdekében a MUC16 expresszióját IHC-vel ellenőrizni kell a szűrést követő 12 hónapon belül gyűjtött tumorszövetekben:

   én. Ha a H pontszám < 25, akkor a beteg nem lesz jogosult a vizsgálatra ii. Ha a H pontszám ≥ 25, akkor a beteg jogosult a vizsgálatra

3. A résztvevők jogosultak lesznek az RMC kohorszba, függetlenül attól, hogy korábban nefrektómián esett át, vagy még mindig in situ van primer daganatuk.
4. A résztvevőknek legalább egy mérhető betegségi hellyel kell rendelkezniük, amelyet legalább egy dimenzióban pontosan mérhető elváltozásként határoznak meg (a leghosszabb átmérőt rögzíteni kell), és mérete ≥ 15 mm hagyományos technikákkal vagy ≥ 10 mm érzékenyebb technikákkal, mint pl. MRI vagy CT vizsgálat. Ha a beteget korábban besugározták a marker lézió(k)on, bizonyítéknak kell lennie a besugárzás óta progresszióra.
5. A résztvevőknek előrehaladottnak kell lenniük legalább egy korábbi terápia során.
6. Bizonyítéknak kell lennie a progresszióra az utolsó kezelés során vagy azt követően.

7. ECOG teljesítmény állapota 0-1

   a. MEGJEGYZÉS: Ha a résztvevő bénultsága miatt nem tud járni, de tolószékben mozog, akkor teljesítménye állapotának felmérése szempontjából járóképesnek minősül.

8. Életkor (a beleegyezés/beleegyezés időpontjában): ≥ 18 év

   a. Az RMC a harmadik leggyakoribb vesesejtes karcinóma gyermekek és fiatal felnőttek körében az Egyesült Államokban21, és bár kezdetben 18 évesnél idősebb résztvevőket veszünk fel, a Regeneronnal együttműködve megfontoljuk a 12 évesnél idősebb gyermekgyógyászati ​​résztvevők engedélyezését, ha nincs olyan vizsgálat, amely korlátozza a toxicitást. (TOX), a 9.1.2. pontban meghatározottak szerint, az első 10 beiratkozott résztvevő időközi elemzését követően, és az ubamatamab összesített farmakokinetikai/farmakodinámiás adatai alapján ebben a populációban abban az időben. Ha ezek a kritériumok teljesülnek, akkor a 12 éves és idősebb serdülő résztvevőket aláírt hozzájárulással és szülői beleegyezéssel engedélyezik az intézményi irányelvek és követelmények szerint, amennyiben súlyuk meghaladja a 40 kg-ot, feltéve, hogy ez az alsó súlyhatár, amelyre a biztonság vonatkozik. ubamatamab cemiplimab-expozícióval vagy anélkül történő alkalmazását követően megállapították.

9. Hozzájárulás az MD Anderson társlaboratóriumi protokolljához 2014-0938

10. A résztvevőknek megfelelő szerv- és csontvelőfunkcióval kell rendelkezniük az alábbiak szerint:

    Hemoglobina ≥ 9 g/dl (kezelés megengedett) Abszolút neutrofilszám b ≥ 1 000/µL Thrombocyta ≥ 75 000/µL Összes bilirubin ≤ 1,5 mg/dl U AST (SGOT) vagy ALT, kivéve a metastasisban (SGOT) vagy az ALT intézetben, kivéve a hepatikust,5 ≤ hepatikus (SGPT) ahol lehet ≤ 5 x ULN A szérum kreatininszint ≤ 1,5 x ULN nem szerint (amíg a beteg nem igényel dialízist)

    a Szűrési időszakon belül kaphat transzfúziót b Növekedési faktor támogatás nélkül (filgrasztim vagy pegfilgrasztim) legalább 14 napig c Ha a kreatinin nem <1,5×ULN, akkor Cockcroft-Gault módszerrel vagy helyi intézményi standarddal kell számítani, és a CrCl-nek >30-nak kell lennie. ml/kg/1,73 m2

11. Kontrollált agyi metasztázisokkal rendelkező résztvevők a protokoll szerint engedélyezettek, ha az agyi metasztázisokat sebészi eltávolítással vagy sugársebészeti beavatkozással vagy Gamma késsel kezelték, kiújulás vagy ödéma nélkül 1 hónapig (4 hétig). Azok a résztvevők, akiknek aktívan glükokortikoidokra van szükségük a kontrollálatlan agyi vagy leptomeningeális metasztázisok miatt, nem jogosultak.
12. A fogamzóképes korú nőknél (WOCBP) negatív terhességi szérum- vagy vizeletvizsgálatot kell végezni (minimális érzékenység 25 NE/L vagy azzal egyenértékű HCG egység) a vizsgálati gyógyszer kezdete előtt 24 órán belül.
13. A nők nem szoptathatnak.

14. A WOCBP-nek bele kell egyeznie a fogamzásgátlási módszer(ek)re vonatkozó utasítások betartásába a kezelésre való regisztráció időpontjától kezdődően a vizsgálati gyógyszer(ek) kezelésének időtartamára, plusz a vizsgált gyógyszer(ek) 5 felezési idejére plusz 30 napra (ovulációs ciklus időtartama). ) összesen 5 hónapig a kezelés befejezése után. A férfiaknak el kell fogadniuk a hatékony fogamzásgátlást a kezelésre való regisztrációtól az utolsó protokoll szerinti kezelést követő 7 hónapig.

    A vizsgálóknak tanácsot kell adniuk a WOCBP-nek és a WOCBP-vel szexuálisan aktív férfi résztvevőknek a terhesség megelőzésének fontosságáról és a váratlan terhesség következményeiről. A vizsgálóknak tanácsot kell adniuk a WOCBP-vel és a WOCBP-vel szexuálisan aktív férfi résztvevőknek a rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszerek használatáról. A rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszerek következetes és helyes alkalmazása esetén évi 1%-nál kisebb a sikertelenség aránya.

    A jóváhagyott fogamzásgátlási módszerek a következők: Hormonális fogamzásgátlás (pl. fogamzásgátló tabletták, injekció, implantátum, transzdermális tapasz, hüvelygyűrű), méhen belüli eszköz (IUD), petevezeték lekötése vagy méheltávolítás, vazektómia utáni páciens/partner, beültethető vagy injekciós fogamzásgátlók, óvszer és spermicid. A szexuális tevékenység mellőzése a vizsgálat teljes időtartama és a kábítószer-eltávolítási időszak alatt elfogadható gyakorlat; azonban a periodikus absztinencia, a ritmusmódszer és az elvonási módszer nem elfogadható fogamzásgátlási módszer. Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben ő vagy partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát.

    Az ebben a protokollban kezelt vagy beiratkozott férfiaknak bele kell állniuk a megfelelő fogamzásgátlás alkalmazásába a vizsgálat előtt, a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt, valamint az ubamatamab/cemiplimab beadása után 7 hónappal.

    Az ubamatamab/cemiplimab hatása a fejlődő emberi magzatra nem ismert. Emiatt, és mivel a vizsgálatban használt immunterápiás szerek, valamint más terápiás szerek ismerten teratogén hatásúak, a fogamzóképes korban lévő nőknek és férfiaknak bele kell állapodniuk a megfelelő fogamzásgátlás (hormonális vagy barrier fogamzásgátlási módszer; absztinencia) használatába. tanulmányi belépés és a tanulmányi részvétel időtartamára. (Lásd: Terhességértékelési szabályzat, MD Anderson intézményi szabályzat # CLN1114). Ez magában foglalja az összes női résztvevőt a menstruáció kezdete (már 8 éves kortól) és 55 éves kora között, kivéve, ha a beteg egy alkalmazható kizáró tényezővel rendelkezik, amely a következők egyike lehet:

    • Postmenopauzális (12 egymást követő hónapnál hosszabb vagy egyenlő menstruáció nincs).
    • Histerectomia vagy kétoldali salpingo-oophorectomia anamnézisében.
    • Petefészek-elégtelenség (tüszőstimuláló hormon és ösztradiol a menopauzás tartományban, akik teljes kismedencei sugárterápiát kaptak).
    • Kétoldali petevezeték lekötés vagy más műtéti sterilizációs eljárás anamnézisében.
15. Képes megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot.

Kizárási kritériumok:

1. A résztvevőknek az elmúlt 2 év során nem állhat fenn más rosszindulatú daganata, kivéve bármely hely in situ karcinómáját, vagy megfelelően kezelt (reszekció vagy radioterápia utáni kiújulás nélkül) méhnyakrákot, illetve bazális vagy laphámsejtes bőr-, duktális karcinómát. in situ emlőkarcinóma vagy alacsony kockázatú korai stádiumú prosztata adenokarcinóma, amely elhanyagolható a metasztázis vagy a halál kockázatával
2. A korábban T-sejt-átirányító bispecifikus antitestekkel vagy MUC16-célzott terápiákkal (beleértve a vakcinákat is) kezelt résztvevők nem tartoznak ide. Kizárásra kerültek azok a résztvevők is, akik a vizsgálati gyógyszer első adagját követő 30 napon belül CAR-T-terápiát kaptak. Azok a résztvevők azonban, akiket korábban immunellenőrzőpont-terápiával, például anti-PD1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4 vagy anti-LAG-3 immunellenőrzőpont-gátlókkal kezeltek, jogosultak arra, hogy ezeket a terápiákat a következő időpontig elhagyják. legalább 60 nappal (~3 felezési idő) az ubamatamab-kezelés megkezdése előtt.
3. Azok a résztvevők, akik jelenleg rákellenes terápiában részesülnek, vagy akik rákellenes kezelésben (beleértve a kemoterápiát és a célzott terápiákat, például a tazemetosztátot) az 1. vizsgálati napot megelőző 2 héten (14 napon belül) részesültek, kizárásra kerültek. Azok a résztvevők, akik a kombinált immunterápia első adagja előtt több mint 14 nappal palliatív sugárterápiát végeztek, jogosultak.
4. Azok a résztvevők, akiknél a korábbi szisztémás terápiák során tartósan 2. fokozatú nemkívánatos események jelentkeztek, amelyek megnehezítenék az ubamatamab és/vagy cemiplimab miatti immunrendszerrel összefüggő nemkívánatos események időben történő felismerését, vagy más módon akadályoznák a betegek részvételét a klinikai vizsgálatban.
5. Azok a résztvevők, akiknél súlyos műtéten vagy jelentős traumás sérülésen (4 hétnél (28 napnál hosszabb gyógyulást igénylő) sérülés) esett át a vizsgálati gyógyszer kezdetétől számított 4 héten (28 napon belül) belül, olyan résztvevők, akik nem gyógyultak meg semmilyen súlyos mellékhatásból műtét (általános érzéstelenítést igényel).
6. Szerv-allografttal rendelkező résztvevők.
7. Ismert vagy feltételezett autoimmun betegség. Azok a résztvevők, akiknek a kórelőzményében gyulladásos bélbetegség (beleértve a Crohn-betegséget és a fekélyes vastagbélgyulladást) és olyan autoimmun betegségekben szenvedtek, mint a rheumatoid arthritis, a szisztémás progresszív szklerózis [scleroderma], a szisztémás lupus erythematosus vagy az autoimmun vasculitis [például Wegener-granulomatosis], nem szerepelnek ebben a vizsgálatban. Azok a résztvevők, akiknek a kórtörténetében csak hormonpótlást igénylő Hashimoto-féle pajzsmirigygyulladás, I-es típusú cukorbetegség vagy szisztémás kezelést nem igénylő pikkelysömör, vagy külső kiváltó ok hiányában várhatóan nem ismétlődő állapotok vehetnek részt.

8. Humán immunhiány vírus, hepatitis B vagy hepatitis C fertőzés által okozott ellenőrizetlen fertőzés; vagy immunhiány diagnózisa.

   1. Azok a HIV-fertőzöttek, akik kontrollált fertőzésben (kimutathatatlan vírusterhelés, kivéve a klinikailag jelentéktelen ugrásokat és 350 feletti CD4-számot, akár spontán módon, akár stabil vírusellenes kezelés alatt) engedélyezettek.
   2. A hepatitis B felületi antigén-pozitív (HepBsAg+) résztvevők, akik kontrollált fertőzésben (a kimutatási határ alatti szérum hepatitis B vírus DNS PCR-ben, ÉS akik hepatitis B miatt vírusellenes terápiában részesülnek), engedélyezettek.
   3. A HBsAg negatív, de teljes HBV mag antitest pozitív (HBc Ab+) résztvevők a következő követelmények teljesítése mellett engedélyezettek: A szérum HBV DNS PCR-t meg kell vizsgálni, és ha a szűrésnél meghaladja a kimutathatósági határt, akkor a vizsgálat előtt vírusellenes terápiát kell kezdeni a HBV ellen. belépés. Ha a szérum HBV DNS PCR a kimutatási határ alatt van, a HBsAg időszakos ellenőrzését 12 havonta +/- 3 havonta el kell végezni.
   4. Azok a résztvevők, akik hepatitis C vírus antitest-pozitívak (HCV Ab +), akik kontrollált fertőzésben (PCR-rel nem mutatható ki HCV RNS akár spontán módon, akár egy sikeres korábbi anti-HCV terápia eredményeként) engedélyezettek.
9. Bármilyen mögöttes egészségügyi állapot, amely a vizsgáló véleménye szerint veszélyessé teszi a vizsgált gyógyszer beadását vagy elhomályosítja a nemkívánatos események értelmezését, például gyakori hasmenéssel, ellenőrizetlen hányingerrel vagy hányással járó állapot. A pozitív polimeráz-reakció (PCR) teszt által mutatott aktív COVID-19 betegségben szenvedő betegek nem tartoznak ide. Korábban COVID-19-betegségben szenvedő résztvevők akkor vehetnek részt, ha az utolsó pozitív teszttől számított 30 napnál hosszabb, és a COVID-19 tünetei megszűntek és/vagy a PCR-teszt most negatív.
10. A résztvevők nem kaphatnak újabb kísérleti gyógyszert a vizsgálat ideje alatt.
11. Azok a résztvevők, akik nagy dózisú szteroidot (például > 10 mg prednizont naponta vagy azzal egyenértékű gyógyszert) vagy más erősebb immunszuppresszív gyógyszert (pl. infliximab) szednek. Helyi, inhalációs, intraartikuláris, okuláris vagy intranazális kortikoszteroidok (minimális szisztémás felszívódással) megengedettek. Egy rövid (<48 óra) szisztémás kortikoszteroidok megelőzése céljából (pl. kontrasztanyag-allergia esetén) megengedett. A mellékvese-elégtelenség fiziológiás kortikoszteroid-pótló terápiája (legfeljebb 30 mg/nap hidrokortizon vagy azzal egyenértékű) szintén megengedett.
12. Bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) értékelése, dokumentált LVEF < 50% transzthoracalis echocardiogram (TTE) alapján a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 6 hónapon belül. 45-50%-os LVEF esetén, klinikai tünetek hiányában, a kardiológus általi áttekintés és kivizsgálás után a beteget be lehet vonni.
13. Aktív szívizomgyulladás, etiológiától függetlenül.
14. Közepestől nagyig terjedő perikardiális folyadékgyülem (pl. > kb. 100 ml), a kiindulási echocardiogram alapján mérve. A többszörös felvétel (MUGA) nem elegendő a perikardiális folyadékgyülem értékeléséhez.
15. Bármilyen klinikailag jelentős aritmia kórelőzményében szerepel, beleértve a pitvarfibrillációt vagy a pacemaker vagy defibrillátor beültetését.

16. Azok a résztvevők, akiknek bármilyen súlyos és/vagy ellenőrizetlen egészségügyi állapotuk van, vagy olyan egyéb állapotok, amelyek befolyásolhatják a vizsgálatban való részvételüket, például:

    1. A New York-i szívszövetség III. vagy IV. osztályának tüneti pangásos szívelégtelensége
    2. Instabil angina pectoris, tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség, szívinfarktus a vizsgálati gyógyszer kezdetétől számított 6 hónapon belül, súlyos, kontrollálatlan szívritmuszavar vagy bármely más klinikailag jelentős szívbetegség
    3. Szisztémás gombás, bakteriális, vírusos vagy egyéb fertőzés, amely nem kontrollálható (a fertőzéssel kapcsolatos, folyamatos jelek/tünetek és javulás nélkül) a megfelelő antibiotikumok vagy más kezelés ellenére.
    4. Azok a résztvevők, akiknek anamnézisében súlyos pszichiátriai betegség szerepel, úgy ítélték meg, hogy képtelenek teljesen megérteni a vizsgálat vizsgálati jellegét és a terápiával kapcsolatos kockázatokat.
17. A résztvevőknek nem állhat fenn más betegsége, anyagcserezavara, fizikális vizsgálati lelete vagy klinikai laboratóriumi lelete, amely alapos gyanút feltételezhet olyan betegségről vagy állapotról, amely ellenjavallja az ubamatamab vagy cemiplimab alkalmazását, vagy amely befolyásolhatja a vizsgálat vagy a renderelés eredményeinek értelmezését. a kezelési szövődmények magas kockázatának kitett résztvevő.

18. A résztvevők nem kaphatnak immunizálást legyengített élő vakcinákkal a vizsgálati gyógyszeres kezelés tervezett megkezdését követő 30 napon belül.

    a. Megjegyzés: A szezonális influenza elleni védőoltások általában inaktivált influenza elleni vakcinák, és megengedettek; azonban az intranazális influenza vakcinák (pl. Flu-Mist®) élő attenuált vakcinák, és nem engedélyezettek.

19. Női résztvevők, akik terhesek vagy szoptatnak, vagy szaporodóképes felnőttek, akik nem hajlandók a fent meghatározott hatékony fogamzásgátlási módszereket alkalmazni.
20. Azok a résztvevők, akik nem tudnak megfelelni a jelen protokollban előírt időpontoknak, nem vehetők fel ebbe a vizsgálatba.
21. Az ubamatamabhoz vagy cemiplimabhoz hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonított allergiás reakciók története.
22. Azok a résztvevők, akik pszichiátriai betegséggel/szociális helyzettel rendelkeznek, amelyek korlátozzák a tanulmányi követelményeknek való megfelelést.