Ubamatamab 单独或与 Cemiplimab 联合治疗表达 MUC16 的 SMARCB1 缺陷的恶性肿瘤的 II 期试验

纳入标准：

1. 局部晚期或转移性 RMC（RMC 队列）或 ES（ES 队列）的参与者经专家病理学审查进行组织学证实，并通过 IHC 检测 SMARCB1 染色缺失。 患有具有髓质表型的晚期或转移性未分类肾细胞癌（一种罕见的 SMARCB1 阴性 RMC 变异，发生在没有镰状血红蛋白病的个体中）的参与者也有资格参加 RMC 队列。

2. 符合资格的参与者应在筛选期间证明血清 CA-125 水平 ≥ 70 单位/ml，或者在筛选后 12 个月内收集的肿瘤组织中通过 IHC 检测得出的 MUC16 (CA-125) 阳性 H 评分 >25，如参与者 EMR 中所述：

   1. H 分数使用 IHC 中常用的标准公式计算： H 分数 = [(0 x % 阴性细胞) + (1 x % 弱阳性细胞) + (2 x % 中度阳性细胞) + (3 x % 强阳性细胞)细胞）。 例如，如果 50% 的肿瘤细胞显示弱染色，30% 的肿瘤细胞显示中度染色，20% 的细胞显示强染色，则 H 分数将为：(50×1)+(30×2)+ (20×3)=50+60+60=170。
   2. 如果血清 CA-125 ≥ 70 单位/ml，则参与者将立即入组。 MUC16 的 IHC 将用作相关生物标志物，但不用于试验资格。
   3. 如果血清 CA-125 < 70 单位/ml，则对于试验资格，应通过 IHC 在筛选后 12 个月内收集的肿瘤组织中检查 MUC16 表达：

   我。 如果 H 评分 < 25，则患者将没有资格参加试验 ii。 如果 H 评分 ≥ 25，则患者将有资格参加试验

3. 参与者将有资格加入 RMC 队列，无论他们之前是否接受过肾切除术或仍然有原位肿瘤。
4. 参与者必须至少有一个可测量的疾病部位，定义为可以在至少一个维度（要记录的最长直径）上准确测量的病变，并且使用传统技术测量 ≥ 15 毫米，或使用更灵敏的技术测量 ≥ 10 毫米，例如MRI 或 CT 扫描。 如果患者之前曾对标记病变进行过放射治疗，则必须有放射治疗后病情进展的证据。
5. 参与者必须在至少一种既往治疗中取得进展。
6. 必须有在接受最后一次治疗方案时或之后出现进展的证据。

7. ECOG 表现状态 0-1

   A。注：如果参与者因瘫痪而无法行走，但可以坐在轮椅上移动，则出于评估其表现状态的目的，参与者被视为可以行走。

8. 年龄（同意/同意时）：≥ 18 岁

   A。 RMC 是美国儿童和年轻人中第三常见的肾细胞癌21，虽然我们最初将招募年龄≥18 岁的参与者，但如果没有试验限制毒性，我们将与 Regeneron 协调考虑允许年龄≥12 岁的儿童参与者（TOX），如第 9.1.2 节中定义，在对前 10 名参与者进行中期分析后，基于当时该人群中 ubamatamab 累积的药代动力学/药效学数据。 如果满足这些标准，则根据机构指南和要求，在签署同意书和父母同意书的情况下，12 岁及以上的青少年参与者将被允许，只要他们的体重 > 40 公斤，因为这是安全的体重下限。已经确定了在使用 ubamatamab 后有或没有接触 cemiplimab 的情况。

9. 同意 MD 安德森同伴实验室协议 2014-0938

10. 参与者必须具有足够的器官和骨髓功能，如下定义：

    血红蛋白 ≥ 9 g/dl（允许治疗） 绝对中性粒细胞计数b ≥ 1,000/μL 血小板 ≥ 75,000/μL 总胆红素 ≤ 1.5 mg/dl AST(SGOT) 或 ALT (SGPT) ≤ 2.5 X 机构 ULN，已知肝转移除外，其中按性别分类可能≤ 5 x ULN 血清肌酐≤ 1.5 x ULN（只要患者不需要透析）

    a 可能在筛选期内接受输血 b 至少 14 天无生长因子支持（非格司亭或聚乙二醇非格司亭） c 如果肌酐不<1.5×ULN，则按 Cockcroft-Gault 方法或当地机构标准计算，CrCl 必须 >30毫升/公斤/1.73 平方米

11. 如果脑转移瘤经过手术切除或放射外科或伽玛刀治疗，且 1 个月（4 周）内没有复发或水肿，则脑转移瘤受控的参与者可以参加方案。 积极需要糖皮质激素治疗不受控制的脑或软脑膜转移的参与者不符合资格。
12. 育龄妇女 (WOCBP) 必须在开始研究药物前 24 小时内进行血清或尿液妊娠试验阴性（最低敏感性 25 IU/L 或等效 HCG 单位）。
13. 女性不得进行母乳喂养。

14. WOCBP 必须同意遵循避孕方法说明，从注册治疗之时起，直至研究药物治疗持续时间加上研究药物的 5 个半衰期加上 30 天（排卵周期的持续时间） ）治疗完成后总共5个月。 男性必须同意从登记治疗之时起至最后一次方案治疗后 7 个月期间采取有效避孕措施。

    研究者应向 WOCBP 和与 WOCBP 发生性行为的男性参与者就预防怀孕的重要性以及意外怀孕的影响向 WOCBP 和与 WOCBP 发生性行为的男性参与者提供建议，以使用高效的避孕方法。 如果持续正确使用，高效避孕方法的失败率每年< 1%。

    批准的节育方法如下： 激素避孕（即避孕） 避孕药、注射剂、埋植剂、透皮贴剂、阴道环）、宫内节育器 (IUD)、输卵管结扎或子宫切除术、患者/伴侣输精管结扎术后、植入式或注射式避孕药具以及避孕套加杀精剂。 在整个试验期间和药物洗脱期内不进行性活动是可接受的做法；然而，周期性禁欲、安全期法和戒断法都不是可接受的节育方法。 如果女性在她或她的伴侣参与本研究期间怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生。

    接受本方案治疗或登记的男性还必须同意在研究前、参与研究期间以及完成 ubamatamab/cemiplimab 给药后 7 个月使用适当的避孕措施。

    ubamatamab/cemiplimab 对发育中的人类胎儿的影响尚不清楚。 由于这个原因，并且由于已知免疫治疗药物以及本试验中使用的其他治疗药物具有致畸性，因此有生育能力的女性和男性必须同意在治疗前采取适当的避孕措施（激素或屏障避孕法；禁欲）。研究进入和研究参与期间。 （请参阅 MD 安德森机构政策# CLN1114 妊娠评估政策）。 这包括从月经开始（早在 8 岁）到 55 岁之间的所有女性参与者，除非患者提出适用的排除因素，该因素可能是以下之一：

    • 绝经后（连续 12 个月以上没有月经）。
    • 子宫切除术或双侧输卵管卵巢切除术史。
    • 卵巢功能衰竭（绝经期范围内的卵泡刺激激素和雌二醇，接受过全盆腔放射治疗的人）。
    • 双侧输卵管结扎或其他绝育手术史。
15. 能够理解并愿意签署书面知情同意文件。

排除标准：

1. 参与者在过去 2 年内不得患有任何其他恶性肿瘤，任何部位的原位癌或经过充分治疗（切除后或放疗后无复发）的子宫颈癌或皮肤、导管的基底细胞癌或鳞状细胞癌除外乳腺癌原位癌或低风险早期前列腺腺癌，转移或死亡风险可忽略不计
2. 之前接受过 T 细胞重定向双特异性抗体或 MUC16 靶向疗法（包括疫苗）治疗的参与者被排除在外。 在首次服用研究药物后 30 天内接受 CAR-T 疗法的参与者也被排除在外。 然而，之前接受过免疫检查点疗法（例如抗 PD1、抗 PD-L1、抗 CTLA-4 或抗 LAG-3 免疫检查点抑制剂）的参与者符合资格，只要他们已停止使用这些疗法至少在开始使用 ubamatamab 研究治疗之前至少 60 天（约 3 个半衰期）。
3. 目前正在接受抗癌治疗或在研究第 1 天前 2 周（14 天）内接受过抗癌治疗（包括化疗和靶向治疗，如他泽美司他）的参与者被排除在外。 在首次联合免疫治疗剂量前 14 天以上完成姑息性放射治疗的参与者符合资格。
4. 先前全身治疗中出现持续≥2级不良事件的受试者，这些不良事件会妨碍及时检测由于 ubamatamab 和/或 cemiplimab 导致的免疫相关不良事件，或以其他方式阻碍患者参与临床试验。
5. 在研究药物开始后 4 周（28 天）内接受过大手术或严重外伤（损伤需要 > 4 周（28 天）才能愈合）的参与者，尚未从任何重大副作用中恢复的参与者手术（定义为需要全身麻醉）。
6. 接受同种异体器官移植的参与者。
7. 已知或疑似自身免疫性疾病。 有炎症性肠病（包括克罗恩病和溃疡性结肠炎）病史和自身免疫性疾病（例如类风湿性关节炎、系统性进行性硬化症[硬皮病]、系统性红斑狼疮或自身免疫性血管炎[例如韦格纳肉芽肿病]）的参与者被排除在本研究之外。 患有仅需要激素替代的桥本甲状腺炎、不需要全身治疗的 I 型糖尿病或牛皮癣病史或在没有外部触发的情况下预计不会复发的病症的参与者可以参加。

8. 人类免疫缺陷病毒、乙型肝炎或丙型肝炎感染不受控制；或免疫缺陷的诊断。

   1. 允许感染已得到控制的 HIV 感染者（病毒载量不可检测，临床上不显着的斑点除外，并且 CD4 计数自发地或采用稳定的抗病毒治疗方案超过 350）。
   2. 允许乙型肝炎表面抗原阳性 (HepBsAg+) 且感染已得到控制（血清乙型肝炎病毒 DNA PCR 低于检测限并接受乙型肝炎抗病毒治疗）的参与者。
   3. 允许 HBsAg 阴性但总 HBV 核心抗体阳性 (HBc Ab+) 的参与者满足以下要求： 应测试血清 HBV DNA PCR，如果高于筛查时的检测限，则必须在研究前开始 HBV 抗病毒治疗入口。 如果血清 HBV DNA PCR 低于检测限，则必须每 12 个月 +/- 3 个月定期监测 HBsAg。
   4. 允许丙型肝炎病毒抗体呈阳性 (HCV Ab +) 并已控制感染（通过 PCR 自发或因之前成功的抗 HCV 治疗而无法检测到 HCV RNA）的参与者。
9. 研究者认为任何潜在的医疗状况都会使研究药物的给药变得危险或模糊不良事件的解释，例如与频繁腹泻、不受控制的恶心或呕吐相关的状况。 聚合酶反应 (PCR) 检测呈阳性表明患有活动性 COVID-19 疾病的患者被排除在外。 如果距离上次检测呈阳性已有 ≥ 30 天，并且 COVID-19 症状已消失和/或 PCR 检测现已呈阴性，则患有既往患有 COVID-19 疾病的参与者可以参加。
10. 不得安排参与者在本研究期间接受另一种实验药物。
11. 服用高剂量类固醇（例如，每天 > 10 毫克泼尼松或同等剂量）或其他更有效的免疫抑制药物（例如，英夫利昔单抗）的参与者。 允许局部、吸入、关节内、眼内或鼻内皮质类固醇（全身吸收最少）。 允许使用短期（<48 小时）全身性皮质类固醇进行预防（例如，预防对比染料过敏）。 还允许针对肾上腺功能不全进行生理性皮质类固醇替代疗法（氢化可的松 30 毫克/天或同等剂量）。
12. 在研究治疗开始前 6 个月内通过经胸超声心动图 (TTE) 进行左心室射血分数 (LVEF) 评估，记录 LVEF < 50%。 如果 LVEF 为 45-50%，但没有临床症状，经心脏病专家审查和批准后，患者可以入组。
13. 活动性心肌炎，无论病因如何。
14. 根据基线超声心动图测量，中度至大量心包积液（例如，>约100 mL）。 多门控采集 (MUGA) 不足以评估心包积液。
15. 有任何临床上显着的心律失常史，包括心房颤动或植入起搏器或除颤器。

16. 患有任何严重和/或不受控制的医疗状况或可能影响其参与研究的其他状况的参与者，例如：

    1. 纽约心脏病协会 III 级或 IV 级症状性充血性心力衰竭
    2. 不稳定型心绞痛、症状性充血性心力衰竭、开始研究药物后 6 个月内发生心肌梗塞、严重不受控制的心律失常或任何其他临床上显着的心脏病
    3. 尽管使用了适当的抗生素或其他治疗，但仍无法控制的全身性真菌、细菌、病毒或其他感染（定义为表现出与感染相关的持续体征/症状且没有改善）。
    4. 有重大精神疾病史的参与者被认为无法完全理解该研究的研究性质以及与治疗相关的风险。
17. 参与者不得有其他疾病史、代谢功能障碍、体格检查结果或临床实验室结果合理怀疑禁忌使用 ubamatamab 或 cemiplimab 或可能影响研究结果解释或导致的疾病或病症。参与者面临治疗并发症的高风险。

18. 参与者不应在计划开始研究药物治疗后 30 天内接受减毒活疫苗的免疫接种。

    A。注：注射用季节性流感疫苗一般为灭活流感疫苗，允许注射；然而，鼻内流感疫苗（例如 Flu-Mist®）是减毒活疫苗，是不允许的。

19. 怀孕或哺乳的女性参与者，或不愿意使用上述有效节育方法的有生育潜力的成年人。
20. 任何不能遵守本协议中要求的预约的参与者不得参加本研究。
21. 因化学或生物成分与 ubamatamab 或 cemiplimab 相似的化合物而引起的过敏反应史。
22. 患有精神疾病/社交状况会限制遵守研究要求的参与者。