Fase II-forsøg med Ubamatamab alene eller i kombination med Cemiplimab ved MUC16-udtrykkende SMARCB1-deficiente maligniteter

Inklusionskriterier:

1. Deltagere med lokalt fremskreden eller metastatisk RMC (RMC-kohorte) eller ES (ES-kohorte) histologisk bekræftet ved ekspertpatologisk gennemgang og tab af SMARCB1-farvning af IHC. Deltagere med fremskreden eller metastatisk uklassificeret nyrecellecarcinom med medullær fænotype (en sjælden SMARCB1-negativ RMC-variant, der forekommer hos personer uden seglhæmoglobinopatier) er også kvalificerede til RMC-kohorten.

2. Kvalificerede deltagere skal enten demonstrere serum CA-125-niveauer ≥ 70 enheder/ml under screening eller positiv H-score på >25 for MUC16 (CA-125) af IHC i tumorvæv indsamlet inden for 12 måneder fra screening som angivet i deltager-EMR:

   1. H-scoren beregnes ved hjælp af standardformlen, der almindeligvis anvendes i IHC: H-score = [(0 x % negative celler) + (1 x % svage positive celler) + (2 x % moderat positive celler) + (3 x % stærke positive celler) celler). For eksempel, hvis 50 % af tumorcellerne viser svag farvning, 30 % af tumorcellerne viser moderat farvning, og 20 % af cellerne viser kraftig farvning, vil H-scoren være: (50×1)+(30×2)+ (20×3)=50+60+60=170.
   2. Hvis serum CA-125 ≥ 70 enheder/ml, vil deltagerne blive tilmeldt uden forsinkelse. IHC for MUC16 vil blive brugt som en korrelativ biomarkør, men ikke til berettigelse til forsøg.
   3. Hvis serum CA-125 < 70 enheder/ml, bør MUC16-ekspression kontrolleres af IHC i tumorvæv indsamlet inden for 12 måneder efter screening for at være egnet til forsøg:

   jeg. Hvis H-score er < 25, vil patienten ikke være berettiget til forsøget ii. Hvis H-score ≥ 25, vil patienten være berettiget til forsøget

3. Deltagerne vil være berettigede til RMC-kohorten, uanset om de har haft tidligere nefrektomi eller stadig har deres primære tumor in-situ.
4. Deltagerne skal have mindst ét ​​målbart sygdomssted, defineret som en læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension (længste diameter, der skal registreres) og måler ≥ 15 mm med konventionelle teknikker eller ≥ 10 mm med mere følsomme teknikker som f.eks. MR- eller CT-scanning. Hvis patienten tidligere har haft bestråling af markørlæsionen/-erne, skal der være tegn på progression siden strålingen.
5. Deltagerne skal have gjort fremskridt på mindst én linje af tidligere terapi.
6. Der skal være tegn på progression på eller efter sidste modtagne behandlingsregime.

7. ECOG ydeevne status 0-1

   en. BEMÆRK: Hvis deltageren ikke er i stand til at gå på grund af lammelse, men er mobil i kørestol, anses deltageren for at være ambulant med henblik på at vurdere deres præstationsstatus.

8. Alder (på tidspunktet for samtykke/samtykke): ≥ 18 år

   en. RMC er det tredjehyppigste nyrecellekarcinom hos børn og unge voksne i USA21, og selvom vi i første omgang vil indskrive deltagere i alderen ≥18 år, vil vi i koordinering med Regeneron overveje at tillade pædiatriske deltagere ≥12 år, hvis der ikke er forsøg, der begrænser toksicitet (TOX), som defineret i afsnit 9.1.2., efter den midlertidige analyse af de første 10 tilmeldte deltagere og baseret på de akkumulerede farmakokinetiske/farmakodynamiske data for ubamatamab i denne population på det tidspunkt. Hvis disse kriterier er opfyldt, vil unge deltagere på 12 år og derover være tilladt med underskrevet samtykke og forældresamtykke i henhold til institutionelle retningslinjer og krav, så længe deres vægt er >40 kg, da dette er den nedre vægtgrænse for hvilken sikkerhed efter ubamatamab med eller uden cemiplimab eksponering er blevet konstateret.

9. Samtykke til MD Anderson companion laboratory protokol 2014-0938

10. Deltagerne skal have tilstrækkelig organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

    Hæmoglobina ≥ 9 g/dl (behandling tilladt) Absolut neutrofilantalb ≥ 1.000/µL Blodplader ≥ 75.000/µL Total bilirubin ≤ 1,5 mg/dl AST(SGOT) eller ALT (SGPT) ≤ metastatisk 2,N-c, med undtagelse af metastaser 2,N c. hvori kan være ≤ 5 x ULN Serum Creatininec ≤ 1,5 x ULN efter køn (så længe patienten ikke har behov for dialyse)

    a Kan modtage transfusion inden for screeningsperioden b Uden vækstfaktorstøtte (filgrastim eller pegfilgrastim) i mindst 14 dage c Hvis kreatinin ikke er <1,5×ULN, beregnes efter Cockcroft-Gault-metoder eller lokal institutionel standard, og CrCl skal være >30 ml/kg/1,73 m2

11. Deltagere med kontrollerede hjernemetastaser er tilladt efter protokol, hvis hjernemetastaserne blev kirurgisk resekeret eller behandlet med radiokirurgi eller gammakniv, uden tilbagefald eller ødem i 1 måned (4 uger). Deltagere, der aktivt har brug for glukokortikoider til ukontrollerede hjerne- eller leptomeningeale metastaser, er ikke kvalificerede.
12. Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest (minimum følsomhed 25 IE/L eller tilsvarende enheder af HCG) inden for 24 timer før starten af ​​studielægemidlet.
13. Kvinder må ikke amme.

14. WOCBP skal acceptere at følge instruktionerne for præventionsmetode(r) fra tidspunktet for registrering til behandling i varigheden af ​​behandling med undersøgelseslægemiddel(er) plus 5 halveringstider af undersøgelseslægemiddel(er) plus 30 dage (varighed af ægløsningscyklus) ) i i alt 5 måneder efter endt behandling. Mænd skal acceptere effektiv prævention fra tidspunktet for registrering til behandling til 7 måneder efter sidste protokolbehandling.

    Efterforskere skal rådgive WOCBP og mandlige deltagere, der er seksuelt aktive med WOCBP, om vigtigheden af ​​graviditetsforebyggelse og implikationerne af en uventet graviditet. Efterforskerne skal rådgive WOCBP og mandlige deltagere, der er seksuelt aktive med WOCBP, om brugen af ​​yderst effektive præventionsmetoder. Meget effektive præventionsmetoder har en fejlrate på < 1 % om året, når de anvendes konsekvent og korrekt.

    Godkendte præventionsmetoder er som følger: Hormonel prævention (dvs. p-piller, injektion, implantat, depotplaster, vaginal ring), intrauterin enhed (IUD), Tubal Ligation eller hysterektomi, patient/partner efter vasektomi, implanterbare eller injicerbare svangerskabsforebyggende midler og kondomer plus spermicid. Ikke at deltage i seksuel aktivitet i hele forsøgets varighed og udvaskningsperioden er en acceptabel praksis; dog er periodisk abstinens, rytmemetoden og abstinensmetoden ikke acceptable præventionsmetoder. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.

    Mænd, der er behandlet eller tilmeldt denne protokol, skal også acceptere at bruge passende prævention før undersøgelsen, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og 7 måneder efter afslutning af ubamatamab/cemiplimab-administration.

    Virkningen af ​​ubamatamab/cemiplimab på det udviklende menneskelige foster er ukendt. Af denne grund, og fordi immunterapimidler såvel som andre terapeutiske midler, der anvendes i dette forsøg, er kendt for at være teratogene, skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd acceptere at bruge passende prævention (hormonel eller barriere præventionsmetode; abstinens) før studieadgang og for varigheden af ​​studiedeltagelsen. (Se graviditetsvurderingspolitik MD Andersons institutionelle politik # CLN1114). Dette inkluderer alle kvindelige deltagere, mellem menstruationsstart (så tidligt som 8-års alderen) og 55 år, medmindre patienten præsenterer en relevant ekskluderende faktor, som kan være en af ​​følgende:

    • Postmenopausal (ingen menstruation i mere end eller lig med 12 på hinanden følgende måneder).
    • Anamnese med hysterektomi eller bilateral salpingo-ooforektomi.
    • Ovariesvigt (follikelstimulerende hormon og østradiol i overgangsalderen, som har modtaget strålebehandling af hele bækkenet).
    • Anamnese med bilateral tubal ligering eller en anden kirurgisk steriliseringsprocedure.
15. Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.

Ekskluderingskriterier:

1. Deltagerne må ikke have andre maligniteter inden for de seneste 2 år bortset fra in situ karcinomer på ethvert sted eller tilstrækkeligt behandlet (uden recidiv efter resektion eller post-strålebehandling) karcinom i livmoderhalsen eller basal- eller pladecellekarcinomer i huden, ductal. karcinom in situ i brystet eller lavrisiko tidligt stadium prostata adenokarcinom med ubetydelig risiko for metastaser eller død
2. Deltagere tidligere behandlet med T-celle-omdirigerende bispecifikke antistoffer eller MUC16-målrettede terapier (inklusive vacciner) er udelukket. Deltagere, der modtog CAR-T-behandlinger inden for 30 dage efter første dosis af undersøgelseslægemidlet, er også udelukket. Deltagere, der tidligere er blevet behandlet med immunkontrolpunkt-terapier såsom anti-PD1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4 eller anti-LAG-3 immunkontrolpunkt-hæmmere er kvalificerede, så længe de har været fri for disse behandlinger i kl. mindst 60 dage (~3 halveringstider) før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling med ubamatamab.
3. Deltagere, der i øjeblikket modtager anticancerterapier, eller som har modtaget anticancerterapier (herunder kemoterapi og målrettede behandlinger såsom tazemetostat) inden for 2 uger (14 dage) før undersøgelsesdag 1, er udelukket. Deltagere, der har afsluttet palliativ strålebehandling mere end 14 dage før den første dosis af kombinationsimmunterapien er kvalificerede.
4. Deltagere med vedvarende grad ≥2 bivirkninger fra tidligere systemiske terapier, som ville forvirre rettidig påvisning af immunrelaterede bivirkninger på grund af ubamatamab og/eller cemiplimab eller på anden måde hindre patientens deltagelse i det kliniske forsøg.
5. Deltagere, som har haft en større operation eller betydelig traumatisk skade (skade, der kræver > 4 uger (28 dage) at helbrede) inden for 4 uger (28 dage) efter påbegyndelse af studielægemidlet, deltagere, som ikke er kommet sig over bivirkningerne af nogen større operation (defineret som krævende generel anæstesi).
6. Deltagere, der har organallotransplantater.
7. Kendt eller mistænkt autoimmun sygdom. Deltagere med en historie med inflammatorisk tarmsygdom (herunder Crohns sygdom og colitis ulcerosa) og autoimmune lidelser såsom leddegigt, systemisk progressiv sklerose [sklerodermi], systemisk lupus erythematosus eller autoimmun vaskulitis [f.eks. Wegeners] undersøgelse er udelukket fra denne undersøgelse. Deltagere med en historie med Hashimotos thyroiditis, som kun kræver hormonudskiftning, type I diabetes eller psoriasis, der ikke kræver systemisk behandling, eller tilstande, der ikke forventes at gentage sig uden en ekstern trigger, får lov til at deltage.

8. Ukontrolleret infektion med human immundefektvirus, hepatitis B eller hepatitis C infektion; eller diagnosticering af immundefekt.

   1. Deltagere med HIV, som har kontrolleret infektion (upåviselig viral belastning med undtagelse af klinisk ubetydelige blips og CD4-tal over 350 enten spontant eller på et stabilt antiviralt regime) er tilladt.
   2. Deltagere med hepatitis B overfladeantigenpositiv (HepBsAg+), som har kontrolleret infektion (serum hepatitis B virus DNA PCR, der er under detektionsgrænsen OG modtager antiviral behandling for hepatitis B), er tilladt.
   3. Deltagere med HBsAg-negativ, men total HBV-kerneantistofpositiv (HBc Ab+) er tilladt med følgende krav: Serum HBV DNA PCR bør testes, og hvis det er over detektionsgrænsen ved screening, skal antiviral behandling for HBV påbegyndes før undersøgelsen indgang. Hvis serum HBV DNA PCR er under detektionsgrænsen, skal der udføres periodisk monitorering af HBsAg hver 12. måned +/- 3 måneder.
   4. Deltagere, der er hepatitis C-virus-antistofpositive (HCV Ab+), som har kontrolleret infektion (upåviselig HCV-RNA ved PCR enten spontant eller som reaktion på et vellykket forudgående anti-HCV-behandlingsforløb) er tilladt.
9. Enhver underliggende medicinsk tilstand, som efter efterforskerens mening vil gøre administrationen af ​​undersøgelseslægemidlet farlig eller sløre fortolkningen af ​​uønskede hændelser, såsom en tilstand forbundet med hyppig diarré, ukontrolleret kvalme eller opkastning. Patienter med aktiv COVID-19 sygdom som indikeret ved en positiv polymerase reaktion (PCR) test er udelukket. Deltagere med tidligere COVID-19-sygdom er tilladt, hvis ≥30 dage fra sidste positive test, og COVID-19-symptomer er forsvundet, og/eller PCR-testen er nu negativ.
10. Deltagerne må ikke være planlagt til at modtage et andet eksperimentelt lægemiddel, mens de er i denne undersøgelse.
11. Deltagere, der er på højdosis steroid (f.eks. > 10 mg prednison dagligt eller tilsvarende) eller anden mere potent immunsuppressionsmedicin (f.eks. infliximab). Topiske, inhalerede, intraartikulære, okulære eller intranasale kortikosteroider (med minimal systemisk absorption) er tilladt. Et kort kursus (<48 timer) med systemiske kortikosteroider til profylakse (f.eks. mod kontrastfarveallergi) er tilladt. Fysiologisk substitutionsbehandling med kortikosteroider ved binyrebarkinsufficiens (op til hydrocortison 30 mg / daglig eller tilsvarende) er også tilladt.
12. Vurdering af venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) med dokumenteret LVEF < 50 % ved transthorax ekkokardiogram (TTE) inden for 6 måneder før start af undersøgelsesbehandling. I tilfælde af LVEF 45-50% i fravær af kliniske symptomer kan patienten efter gennemgang og clearance af kardiolog indskrives.
13. Aktiv myocarditis, uanset ætiologi.
14. Moderat til stor perikardiel effusion (f.eks. > ca. 100 ml) målt ved ekkokardiogram ved baseline. Multigated acquisition (MUGA) er ikke tilstrækkelig til at evaluere perikardiel effusion.
15. Har en historie med enhver klinisk signifikant arytmi, herunder atrieflimren eller implantation af en pacemaker eller defibrillator.

16. Deltagere, der har nogen alvorlige og/eller ukontrollerede medicinske tilstande eller andre tilstande, der kan påvirke deres deltagelse i undersøgelsen, såsom:

    1. Symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens af New York heart Association klasse III eller IV
    2. Ustabil angina pectoris, symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens, myokardieinfarkt inden for 6 måneder efter start af undersøgelseslægemidlet, alvorlig ukontrolleret hjertearytmi eller enhver anden klinisk signifikant hjertesygdom
    3. Systemisk svampe-, bakteriel, viral eller anden infektion, der ikke er kontrolleret (defineret som at udvise vedvarende tegn/symptomer relateret til infektionen og uden bedring) på trods af passende antibiotika eller anden behandling.
    4. Deltagere med en historie med større psykiatrisk sygdom vurderes ude af stand til fuldt ud at forstå undersøgelsens karakter af undersøgelsen og de risici, der er forbundet med behandlingen.
17. Deltagerne må ikke have andre sygdomme, metabolisk dysfunktion, fysisk undersøgelse eller kliniske laboratoriefund, der giver rimelig mistanke om en sygdom eller tilstand, der kontraindikerer brugen af ​​ubamatamab eller cemiplimab, eller som kan påvirke fortolkningen af ​​undersøgelsens resultater eller gengivelse. deltageren med høj risiko for behandlingskomplikationer.

18. Deltagerne bør ikke modtage immunisering med svækkede levende vacciner inden for 30 dage efter planlagt start af studiemedicin.

    en. Bemærk: Sæsoninfluenzavacciner til injektion er generelt inaktiverede influenzavacciner og er tilladte; dog er intranasale influenzavacciner (f.eks. Flu-Mist®) levende svækkede vacciner og er ikke tilladt.

19. Kvindelige deltagere, der er gravide eller ammer, eller voksne med reproduktionspotentiale, som ikke er villige til at bruge effektive præventionsmetoder som defineret ovenfor.
20. Alle deltagere, der ikke kan overholde de aftaler, der kræves i denne protokol, må ikke tilmeldes denne undersøgelse.
21. Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som ubamatamab eller cemiplimab.
22. Deltagere med psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav.