Фаза II исследования убаматамаба отдельно или в сочетании с цемиплимабом при злокачественных новообразованиях с дефицитом SMARCB1, экспрессирующих MUC16

Критерии включения:

1. Участники с местно-распространенным или метастатическим RMC (группа RMC) или ES (группа ES), гистологически подтвержденным экспертным обзором патологии и потерей окрашивания SMARCB1 с помощью ИГХ. Участники с распространенной или метастатической неклассифицированной почечно-клеточной карциномой с медуллярным фенотипом (редкий SMARCB1-отрицательный вариант RMC, встречающийся у людей без серповидной гемоглобинопатии) также имеют право на участие в когорте RMC.

2. Подходящие участники должны либо продемонстрировать уровни CA-125 в сыворотке ≥ 70 единиц/мл во время скрининга, либо положительный показатель H>25 для MUC16 (CA-125) с помощью ИГХ в опухолевых тканях, собранных в течение 12 месяцев после скрининга, как указано в электронной медицинской документации участника:

   1. Показатель H рассчитывается по стандартной формуле, обычно используемой в ИГХ: Показатель H = [(0 x % отрицательных клеток) + (1 x % слабоположительных клеток) + (2 x % умеренно положительных клеток) + (3 x % сильно положительных клеток) клетки). Например, если 50% опухолевых клеток демонстрируют слабое окрашивание, 30% опухолевых клеток демонстрируют умеренное окрашивание и 20% клеток демонстрируют сильное окрашивание, H-показатель будет следующим: (50×1)+(30×2)+ (20×3)=50+60+60=170.
   2. Если уровень CA-125 в сыворотке ≥ 70 единиц/мл, участники будут зачислены без промедления. ИГХ для MUC16 будет использоваться в качестве коррелятивного биомаркера, но не для определения права на участие в исследовании.
   3. Если сывороточный CA-125 <70 единиц/мл, то для включения в исследование экспрессию MUC16 следует проверить с помощью ИГХ в опухолевых тканях, собранных в течение 12 месяцев после скрининга:

   я. Если показатель H < 25, пациент не будет допущен к участию в исследовании ii. Если показатель H ≥ 25, пациент имеет право на участие в исследовании.

3. Участники будут иметь право на участие в когорте RMC независимо от того, перенесли ли они ранее нефрэктомию или все еще имеют первичную опухоль in-situ.
4. У участников должен быть хотя бы один измеримый участок заболевания, определяемый как поражение, которое можно точно измерить хотя бы в одном измерении (самый длинный диаметр, подлежащий регистрации) и иметь размеры ≥ 15 мм при использовании традиционных методов или ≥ 10 мм при использовании более чувствительных методов, таких как МРТ или КТ. Если пациент ранее подвергался облучению маркерного поражения(й), должны быть признаки прогрессирования после облучения.
5. Участники должны были добиться прогресса хотя бы на одной линии предшествующей терапии.
6. Должны быть доказательства прогрессирования во время или после последнего курса лечения.

7. Статус производительности ECOG 0-1

   а. ПРИМЕЧАНИЕ. Если участник не может ходить из-за паралича, но передвигается в инвалидной коляске, для целей оценки его работоспособности участник считается амбулаторным.

8. Возраст (на момент согласия): ≥ 18 лет.

   а. RMC является третьей наиболее распространенной почечно-клеточной карциномой у детей и молодых людей в Соединенных Штатах21, и хотя первоначально мы будем набирать участников в возрасте ≥18 лет, мы в координации с Regeneron рассмотрим возможность включения педиатрических участников в возрасте ≥12 лет, если не будет проведено исследование, ограничивающее токсичность. (TOX), как определено в разделе 9.1.2., после промежуточного анализа первых 10 включенных участников и на основе накопленных на тот момент фармакокинетических/фармакодинамических данных убаматамаба в этой популяции. Если эти критерии выполнены, то участники-подростки в возрасте 12 лет и старше будут допущены с подписанного согласия и согласия родителей в соответствии с институциональными руководящими принципами и требованиями, если их вес превышает 40 кг, учитывая, что это нижний предел веса, для которого безопасность после применения убаматамаба с воздействием цемиплимаба или без него.

9. Согласие на протокол сопутствующей лаборатории доктора медицины Андерсона 2014-0938

10. Участники должны иметь адекватную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:

    Гемоглобин ≥ 9 г/дл (лечение разрешено) Абсолютное количество нейтрофиловb ≥ 1000/мкл Тромбоциты ≥ 75 000/мкл Общий билирубин ≤ 1,5 мг/дл АСТ(СГОТ) или АЛТ (СГПТ) ≤ 2,5 X институциональная ВГН, за исключением случаев с известным метастазированием в печень, при этом может быть < 5 x ВГН. Креатинин сыворотки < 1,5 x ВГН в зависимости от пола (при условии, что пациенту не требуется диализ).

    a Можно получить переливание крови в течение периода скрининга. b Без поддержки факторов роста (филграстим или пегфилграстим) в течение как минимум 14 дней. c Если уровень креатинина не <1,5 × ВГН, тогда рассчитывайте по методам Кокрофта-Голта или по местному институциональному стандарту, и CrCl должен быть >30. мл/кг/1,73 м2

11. Участники с контролируемыми метастазами в головной мозг допускаются по протоколу, если метастазы в головной мозг были удалены хирургическим путем или обработаны радиохирургией или гамма-ножом, без рецидивов или отеков в течение 1 месяца (4 недель). Участники, активно нуждающиеся в глюкокортикоидах по поводу неконтролируемых метастазов в головной мозг или лептоменингеальных метастазов, не имеют права на участие.
12. Женщины детородного возраста (WOCBP) должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче (минимальная чувствительность 25 МЕ/л или эквивалентные единицы ХГЧ) в течение 24 часов до начала приема исследуемого препарата.
13. Женщины не должны кормить грудью.

14. WOCBP должна согласиться следовать инструкциям по методу(ам) контрацепции с момента регистрации на лечение в течение всего периода лечения исследуемым препаратом(ами) плюс 5 периодов полураспада исследуемого препарата(ов) плюс 30 дней (продолжительность овуляторного цикла). ) в течение 5 месяцев после завершения лечения. Мужчины должны согласиться на эффективную контрацепцию с момента регистрации на лечение и до 7 месяцев после последнего лечения по протоколу.

    Следователи должны консультировать WOCBP и участников-мужчин, ведущих половую жизнь с WOCBP, о важности предотвращения беременности и последствиях неожиданной беременности. Следователи должны консультировать WOCBP и участников-мужчин, ведущих половую жизнь с WOCBP, об использовании высокоэффективных методов контрацепции. Частота неудач высокоэффективных методов контрацепции составляет < 1% в год при последовательном и правильном использовании.

    К одобренным методам контроля над рождаемостью относятся следующие: Гормональная контрацепция (т.е. противозачаточные таблетки, инъекции, имплантаты, трансдермальный пластырь, вагинальное кольцо), внутриматочная спираль (ВМС), перевязка маточных труб или гистерэктомия, пациент/партнер после вазэктомии, имплантируемые или инъекционные контрацептивы, а также презервативы и спермициды. Воздержание от сексуальной активности на протяжении всего исследования и периода отмены препарата является приемлемой практикой; однако периодическое воздержание, метод ритма и метод отмены не являются приемлемыми методами контроля над рождаемостью. Если женщина забеременеет или заподозрит, что она беременна во время участия ее или ее партнера в этом исследовании, ей следует немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.

    Мужчины, получающие лечение или участвующие в этом протоколе, также должны согласиться использовать адекватную контрацепцию до начала исследования, на время участия в исследовании и в течение 7 месяцев после завершения приема убаматамаба/цемиплимаба.

    Влияние убаматамаба/цемиплимаба на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине, а также поскольку известно, что иммунотерапевтические агенты, а также другие терапевтические агенты, использованные в этом исследовании, тератогенны, женщины детородного возраста и мужчины должны согласиться использовать адекватную контрацепцию (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) перед участие в исследовании и на время участия в исследовании. (См. Политику оценки беременности, Институциональную политику доктора медицины Андерсона № CLN1114). Сюда входят все участницы женского пола в возрасте от начала менструации (уже в возрасте 8 лет) до 55 лет, если только у пациентки нет применимого исключающего фактора, который может быть одним из следующих:

    • Постменопауза (отсутствие менструаций в течение более или равного 12 месяцам подряд).
    • Гистерэктомия или двусторонняя сальпингоофорэктомия в анамнезе.
    • Недостаточность яичников (фолликулостимулирующий гормон и эстрадиол в период менопаузы, пациенты, получившие лучевую терапию всего таза).
    • В анамнезе двусторонняя перевязка маточных труб или другая хирургическая процедура стерилизации.
15. Способность понимать и готовность подписать письменный документ об информированном согласии.

Критерий исключения:

1. У участников не должно быть никаких других злокачественных новообразований в течение последних 2 лет, за исключением рака in situ любой локализации или адекватно пролеченного (без рецидива после резекции или после лучевой терапии) рака шейки матки или базального или плоскоклеточного рака кожи, протоков. карцинома молочной железы in situ или аденокарцинома простаты на ранней стадии низкого риска с незначительным риском метастазирования или смерти
2. Исключаются участники, ранее получавшие биспецифические антитела, перенаправляющие Т-клетки, или терапию, направленную на MUC16 (включая вакцины). Также исключены участники, получившие терапию CAR-T в течение 30 дней после первой дозы исследуемого препарата. Однако участники, ранее получавшие терапию иммунных контрольных точек, такую ​​как ингибиторы иммунных контрольных точек анти-PD1, анти-PD-L1, анти-CTLA-4 или анти-LAG-3, имеют право на участие, если они не получали эту терапию в течение не менее минимум за 60 дней (~3 периода полураспада) до начала исследуемого лечения убаматамабом.
3. Участники, которые в настоящее время получают противораковую терапию или которые получали противораковую терапию (включая химиотерапию и таргетную терапию, такую ​​как таземетостат) в течение 2 недель (14 дней) до первого дня исследования, исключаются. К участию допускаются участники, завершившие паллиативную лучевую терапию более чем за 14 дней до приема первой дозы комбинированной иммунотерапии.
4. Участники со стойкими нежелательными явлениями ≥2 степени тяжести от предшествующей системной терапии, которые могут затруднить своевременное выявление нежелательных явлений иммунного характера, вызванных убаматамабом и/или цемиплимабом, или иным образом препятствовать участию пациентов в клиническом исследовании.
5. Участники, перенесшие серьезную операцию или серьезное травматическое повреждение (травма, требующая > 4 недель (28 дней) для заживления) в течение 4 недель (28 дней) после начала приема исследуемого препарата, участники, которые не оправились от побочных эффектов какого-либо серьезного препарата. хирургическое вмешательство (определяемое как требующее общей анестезии).
6. Участники, у которых есть аллотрансплантаты органов.
7. Известное или подозреваемое аутоиммунное заболевание. Из этого исследования исключаются участники с воспалительными заболеваниями кишечника (включая болезнь Крона и язвенный колит) и аутоиммунными заболеваниями, такими как ревматоидный артрит, системный прогрессирующий склероз [склеродермия], системная красная волчанка или аутоиммунный васкулит [например, гранулематоз Вегенера]. К участию допускаются участники с историей тиреоидита Хашимото, требующего только заместительной гормональной терапии, диабета I типа или псориаза, не требующего системного лечения, или состояний, рецидив которых не ожидается в отсутствие внешнего триггера.

8. Неконтролируемое заражение вирусом иммунодефицита человека, инфекцией гепатита В или гепатита С; или диагноз иммунодефицита.

   1. Допускаются участники с ВИЧ, у которых инфекция находится под контролем (неопределяемая вирусная нагрузка, за исключением клинически незначимых скачков и числа CD4 выше 350, спонтанно или на стабильном противовирусном режиме).
   2. Допускаются участники с положительным поверхностным антигеном вируса гепатита В (HepBsAg+), которые имеют контролируемую инфекцию (ПЦР ДНК вируса гепатита В в сыворотке крови ниже предела обнаружения И получают противовирусную терапию от гепатита В).
   3. Участники с отрицательным HBsAg, но с общим положительным результатом на основные антитела к HBV (HBc Ab+) допускаются при соблюдении следующих требований: необходимо провести ПЦР на ДНК HBV в сыворотке, и если она превышает предел обнаружения при скрининге, то до начала исследования необходимо начать противовирусную терапию для HBV. вход. Если ПЦР на ДНК HBV в сыворотке крови ниже предела обнаружения, необходимо проводить периодический мониторинг HBsAg каждые 12 месяцев +/- 3 месяца.
   4. Допускаются участники с положительным результатом на антитела к вирусу гепатита С (HCV Ab +), у которых есть контролируемая инфекция (неопределяемая РНК ВГС с помощью ПЦР либо спонтанно, либо в ответ на успешный предшествующий курс терапии против ВГС).
9. Любое основное заболевание, которое, по мнению исследователя, сделает введение исследуемого препарата опасным или затруднит интерпретацию нежелательных явлений, например, состояние, связанное с частой диареей, неконтролируемой тошнотой или рвотой. Исключаются пациенты с активным заболеванием COVID-19, на что указывает положительный результат полимеразной реакции (ПЦР). Участники, ранее перенесшие заболевание COVID-19, допускаются, если с момента последнего положительного теста прошло ≥30 дней, симптомы COVID-19 исчезли и/или ПЦР-тест стал отрицательным.
10. Во время этого исследования участникам не должно быть запланировано получение другого экспериментального препарата.
11. Участники, принимающие высокие дозы стероидов (например, > 10 мг преднизолона в день или его эквивалент) или другие более мощные препараты для подавления иммунитета (например, инфликсимаб). Разрешены местные, ингаляционные, внутрисуставные, глазные или интраназальные кортикостероиды (с минимальной системной абсорбцией). Разрешен краткий курс (<48 часов) системных кортикостероидов для профилактики (например, аллергии на контрастные вещества). Разрешена также заместительная терапия физиологическими кортикостероидами при надпочечниковой недостаточности (до 30 мг гидрокортизона в сутки или эквивалента).
12. Оценка фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) с подтвержденной ФВЛЖ <50% по данным трансторакальной эхокардиографии (ТТЭ) в течение 6 месяцев до начала исследуемого лечения. При ФВЛЖ 45-50% при отсутствии клинических симптомов после осмотра и разрешения кардиолога пациент может быть включен в исследование.
13. Активный миокардит независимо от этиологии.
14. Умеренный или большой выпот в перикарде (например, > примерно 100 мл), измеренный с помощью эхокардиограммы в начале исследования. Многократного сбора данных (MUGA) недостаточно для оценки перикардиального выпота.
15. Имеет в анамнезе любую клинически значимую аритмию, включая фибрилляцию предсердий или имплантацию кардиостимулятора или дефибриллятора.

16. Участники, у которых есть какие-либо тяжелые и/или неконтролируемые заболевания или другие состояния, которые могут повлиять на их участие в исследовании, такие как:

    1. Симптоматическая застойная сердечная недостаточность III или IV класса по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации.
    2. Нестабильная стенокардия, симптоматическая застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда в течение 6 месяцев после начала приема исследуемого препарата, серьезная неконтролируемая сердечная аритмия или любое другое клинически значимое заболевание сердца.
    3. Системная грибковая, бактериальная, вирусная или другая инфекция, которая не контролируется (определяется как наличие продолжающихся признаков/симптомов, связанных с инфекцией, но без улучшения), несмотря на соответствующие антибиотики или другое лечение.
    4. Участники с историей серьезных психических заболеваний признаны неспособными полностью понять исследовательский характер исследования и риски, связанные с терапией.
17. У участников не должно быть в анамнезе других заболеваний, метаболической дисфункции, результатов физикального обследования или клинических лабораторных данных, дающих обоснованное подозрение на заболевание или состояние, которое противопоказано к использованию убаматамаба или цемиплимаба или которые могут повлиять на интерпретацию результатов исследования или оказать нежелательное воздействие. участник с высоким риском осложнений лечения.

18. Участники не должны получать иммунизацию аттенуированными живыми вакцинами в течение 30 дней после запланированного начала приема исследуемого препарата.

    а. Примечание. Инъекционные вакцины против сезонного гриппа, как правило, являются инактивированными вакцинами против гриппа и разрешены; однако интраназальные вакцины против гриппа (например, Flu-Mist®) представляют собой живые аттенуированные вакцины и не допускаются.

19. Женщины-участницы, беременные или кормящие грудью, или взрослые репродуктивного потенциала, которые не желают использовать эффективные методы контроля над рождаемостью, как определено выше.
20. Любые участники, которые не могут соблюдать назначения, требуемые в этом протоколе, не должны быть включены в это исследование.
21. Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с убаматамабом или цемиплимабом.
22. Участники с психическими заболеваниями/социальными ситуациями, которые ограничивают соблюдение требований исследования.