Vaiheen II tutkimus ubamatamabista yksin tai yhdessä kemiplimabin kanssa MUC16:ta ilmentävien SMARCB1-puutteellisten pahanlaatuisten kasvainten hoidossa

Sisällyttämiskriteerit:

1. Osallistujat, joilla on paikallisesti edennyt tai metastaattinen RMC (RMC-kohortti) tai ES (ES-kohortti), jotka on vahvistettu histologisesti asiantuntijan patologian arvioinnilla ja SMARCB1-värjäyksen menetys IHC:llä. Osallistujat, joilla on pitkälle edennyt tai metastaattinen luokittelematon munuaissolusyöpä, jolla on medullaarinen fenotyyppi (harvinainen SMARCB1-negatiivinen RMC-variantti, jota esiintyy henkilöillä, joilla ei ole sirppihemoglobinopatioita), ovat myös oikeutettuja RMC-kohorttiin.

2. Osallistujien tulee joko osoittaa seerumin CA-125-tasot ≥ 70 yksikköä/ml seulonnan aikana tai positiivinen H-pistemäärä >25 MUC16:n (CA-125) suhteen IHC:n avulla kasvainkudoksissa, jotka on kerätty 12 kuukauden sisällä seulonnasta, kuten osallistujan EMR:ssä todetaan:

   1. H-pisteet lasketaan IHC:ssä yleisesti käytetyllä standardikaavalla: H-pisteet = [(0 x % negatiivisia soluja) + (1 x % heikkoja positiivisia soluja) + (2 x % kohtalaisen positiivisia soluja) + (3 x % vahvasti positiivisia soluja) solut). Jos esimerkiksi 50 % kasvainsoluista värjäytyy heikosti, 30 % kasvainsoluista kohtalaista värjäytymistä ja 20 % soluista voimakasta värjäytymistä, H-pistemäärä olisi: (50×1)+(30×2)+ (20×3)=50+60+60=170.
   2. Jos seerumi CA-125 ≥ 70 yksikköä/ml, osallistujat rekisteröidään viipymättä. MUC16:n IHC:tä käytetään korrelatiivisena biomarkkerina, mutta ei tutkimuskelpoisuuden määrittämiseksi.
   3. Jos seerumin CA-125 < 70 yksikköä/ml, niin MUC16:n ilmentyminen on tarkistettava IHC:llä 12 kuukauden sisällä seulonnasta kerätyistä kasvainkudoksista.

   i. Jos H-pistemäärä on < 25, potilas ei ole kelvollinen tutkimukseen ii. Jos H-pistemäärä on ≥ 25, potilas on kelvollinen tutkimukseen

3. Osallistujat ovat kelvollisia RMC-kohorttiin riippumatta siitä, onko heillä aiemmin tehty nefrektomia vai onko heillä edelleen primaarinen kasvain in situ.
4. Osallistujilla on oltava vähintään yksi mitattavissa oleva sairauskohta, joka määritellään vaurioksi, joka voidaan mitata tarkasti vähintään yhdestä ulottuvuudesta (pisin mitattava halkaisija) ja jonka mitat ovat ≥ 15 mm tavanomaisilla tekniikoilla tai ≥ 10 mm herkemmällä tekniikalla, kuten esim. MRI tai CT-skannaus. Jos potilas on aiemmin saanut säteilyä merkkivaurioon (leesioihin), etenemisestä säteilyn jälkeen on oltava näyttöä.
5. Osallistujien on täytynyt edetä vähintään yhdellä aikaisemmalla hoitolinjalla.
6. Edistymisestä on oltava näyttöä viimeisen hoito-ohjelman aikana tai sen jälkeen.

7. ECOG-suorituskykytila ​​0-1

   a. HUOMAA: Jos osallistuja ei pysty kävelemään halvaantumisen vuoksi, mutta liikkuu pyörätuolissa, osallistujan katsotaan olevan liikkuvassa suorituskyvyn arvioinnissa.

8. Ikä (hyväksyntähetkellä): ≥ 18 vuotta

   a. RMC on kolmanneksi yleisin munuaissolusyöpä lapsilla ja nuorilla aikuisilla Yhdysvalloissa21, ja vaikka otamme aluksi mukaan vähintään 18-vuotiaita osallistujia, harkitsemme yhteistyössä Regeneronin kanssa 12-vuotiaiden ≥12-vuotiaiden lapsipotilaiden sallimista, jos myrkyllisyyttä rajoittavia tutkimuksia ei tehdä. (TOX), sellaisena kuin se on määritelty kohdassa 9.1.2, ensimmäisen 10 osallistujan välianalyysin jälkeen ja perustuen ubamatamabin kumuloituneisiin farmakokineettisiin/farmakodynaamisiin tietoihin tässä populaatiossa tuolloin. Jos nämä kriteerit täyttyvät, 12-vuotiaat ja sitä vanhemmat nuoret osallistujat sallitaan allekirjoitetulla suostumuksella ja vanhempien suostumuksella laitoksen ohjeiden ja vaatimusten mukaisesti, kunhan heidän painonsa on yli 40 kg, koska tämä on turvallisuuden alaraja ubamatamabille altistuksen kanssa tai ilman kemiplimabia on varmistettu.

9. Suostumus MD Andersonin kumppanilaboratorioprotokollalle 2014-0938

10. Osallistujilla on oltava riittävä elinten ja ytimen toiminta seuraavasti:

    Hemoglobiini ≥ 9 g/dl (hoito sallittu) Absoluuttinen neutrofiilien määrä b ≥ 1 000/µL Verihiutaleet ≥ 75 000/µL Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 mg/dl U AST (SGOT) tai ALT paitsi metastaasissa (SGPT) jossa voi olla ≤ 5 x ULN Seerumin kreatiniiniarvo ≤ 1,5 x ULN sukupuolen mukaan (niin kauan kuin potilas ei tarvitse dialyysihoitoa)

    a Voidaan saada verensiirtoa seulontajakson aikana b Ilman kasvutekijätukea (filgrastiimi tai pegfilgrastiimi) vähintään 14 päivää c Jos kreatiniini ei ole <1,5 × ULN, laske Cockcroft-Gault-menetelmillä tai paikallisella laitosstandardilla ja CrCl:n on oltava >30 ml/kg/1,73 m2

11. Osallistujat, joilla on kontrolloituja aivometastaaseja, sallitaan protokollan mukaan, jos aivoetastaasid on leikattu kirurgisesti tai käsitelty radiokirurgialla tai Gamma-veitsellä ilman uusiutumista tai turvotusta 1 kuukauden (4 viikon) ajan. Osallistujat, jotka tarvitsevat aktiivisesti glukokortikoideja hallitsemattomiin aivo- tai leptomeningeaalisiin etäpesäkkeisiin, eivät ole kelvollisia.
12. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla (WOCBP) on oltava negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti (minimiherkkyys 25 IU/L tai vastaava yksikkö HCG:tä) 24 tunnin kuluessa ennen tutkimuslääkkeen aloittamista.
13. Naiset eivät saa imettää.

14. WOCBP:n on suostuttava noudattamaan ehkäisymenetelmiä koskevia ohjeita hoitoon rekisteröinnistä alkaen tutkimuslääkkeen (tutkimuslääkkeiden) hoidon ajan plus 5 tutkimuslääkkeen puoliintumisaika plus 30 päivää (ovulaatiosyklin kesto). ) yhteensä 5 kuukauden ajan hoidon päättymisen jälkeen. Miesten on suostuttava tehokkaaseen ehkäisyyn hoitoon ilmoittautumisesta 7 kuukauden ajan viimeisen hoitosuunnitelman jälkeen.

    Tutkijat neuvovat WOCBP:tä ja WOCBP:n kanssa seksuaalisesti aktiivisia miesosallistujia raskauden ehkäisyn tärkeydestä ja odottamattoman raskauden vaikutuksista. Tutkijat neuvovat WOCBP:tä ja WOCBP:n kanssa seksuaalisesti aktiivisia miesosallistujia erittäin tehokkaiden ehkäisymenetelmien käytöstä. Erittäin tehokkaiden ehkäisymenetelmien epäonnistumisprosentti on alle 1 % vuodessa, kun niitä käytetään johdonmukaisesti ja oikein.

    Hyväksytyt ehkäisymenetelmät ovat seuraavat: Hormonaalinen ehkäisy (esim. ehkäisypillerit, injektio, implantti, transdermaalinen laastari, emätinrengas), kohdunsisäinen laite (IUD), munanjohtimen sidonta tai kohdun poisto, potilas/kumppani vasektomian jälkeinen, implantoitavat tai injektoitavat ehkäisyvälineet ja kondomit sekä siittiöiden torjunta-aineet. Seksuaaliseen toimintaan osallistumatta jättäminen koko kokeen ja huumeiden poistumisjakson aikana on hyväksyttävä käytäntö; säännöllinen raittius, rytmimenetelmä ja vieroitusmenetelmä eivät kuitenkaan ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä. Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, kun hän tai hänen kumppaninsa osallistuu tähän tutkimukseen, hänen tulee ilmoittaa siitä välittömästi hoitavalle lääkärille.

    Miesten, joita hoidetaan tai jotka osallistuvat tähän protokollaan, on myös suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä ennen tutkimusta, tutkimukseen osallistumisen ajan ja 7 kuukautta ubamatamabin/kemiplimabin annon päättymisen jälkeen.

    Ubamatamabin/kemiplimabin vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta. Tästä syystä ja koska immunoterapiaaineiden sekä muiden tässä tutkimuksessa käytettyjen terapeuttisten aineiden tiedetään olevan teratogeenisiä, hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten on suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä (hormonaalinen tai estemenetelmä ehkäisyyn; raittius) ennen opiskeluun osallistumisen ajaksi. (Katso raskausarviointipolitiikkaa, MD Andersonin institutionaalista politiikkaa nro CLN1114). Tämä sisältää kaikki naispuoliset osallistujat kuukautisten alkamisen (jo 8-vuotiaana) ja 55 vuoden iässä, ellei potilaalla ole soveltuvaa poissulkevaa tekijää, joka voi olla jokin seuraavista:

    • Postmenopausaalinen (ei kuukautisia vähintään 12 peräkkäisen kuukauden aikana).
    • Histerectomia tai molemminpuolinen salpingo-ooforektomia.
    • Munasarjojen vajaatoiminta (follikkelia stimuloiva hormoni ja estradioli vaihdevuosien aikana, jotka ovat saaneet koko lantion sädehoitoa).
    • Aiemmat molemminpuoliset munanjohtimien ligaatiot tai muut kirurgiset sterilointitoimenpiteet.
15. Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja.

Poissulkemiskriteerit:

1. Osallistujilla ei saa olla muita pahanlaatuisia kasvaimia viimeisen 2 vuoden aikana paitsi minkään kohdan in situ karsinooma tai asianmukaisesti hoidettu (ilman uusiutumista resektion tai sädehoidon jälkeen) kohdunkaulan karsinooma tai ihon tyvi- tai levyepiteelisyöpä rintasyöpä in situ tai matalariskinen varhaisen vaiheen eturauhasen adenokarsinooma, jolla on merkityksetön metastaasin tai kuoleman riski
2. Osallistujat, joita on aiemmin hoidettu T-soluja uudelleenohjaavilla bispesifisillä vasta-aineilla tai MUC16-kohdennettuilla hoidoilla (mukaan lukien rokotteet), suljetaan pois. Osallistujat, jotka saivat CAR-T-hoitoja 30 päivän sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta, on myös suljettu pois. Osallistujat, joita on aiemmin hoidettu immuunitarkistuspisteen estäjillä, kuten anti-PD1-, anti-PD-L1-, anti-CTLA-4- tai anti-LAG-3-immuunitarkistuspisteen estäjillä, ovat kuitenkin kelvollisia, kunhan he ovat olleet poissa näistä hoidoista klo. vähintään 60 päivää (noin 3 puoliintumisaikaa) ennen tutkimushoidon aloittamista ubamatamabilla.
3. Osallistujat, jotka saavat tällä hetkellä syöpähoitoja tai jotka ovat saaneet syöpähoitoja (mukaan lukien kemoterapia ja kohdennettuja hoitoja, kuten tatsemetostaattia) 2 viikon (14 päivän) sisällä ennen tutkimuspäivää 1, suljetaan pois. Osallistujat, jotka ovat saaneet palliatiivisen sädehoidon yli 14 päivää ennen ensimmäistä yhdistelmäimmunoterapiaannosta, ovat kelpoisia.
4. Osallistujat, joilla on jatkuvia ≥2-asteisia haittavaikutuksia aikaisemmista systeemisistä hoidoista, jotka vaikeuttaisivat ubamatamabista ja/tai kemiplimabista johtuvien immuunijärjestelmään liittyvien haittatapahtumien oikea-aikaista havaitsemista tai muuten estävät potilaan osallistumisen kliiniseen tutkimukseen.
5. Osallistujat, joille on tehty suuri leikkaus tai merkittävä traumaattinen vamma (vamma, jonka parantuminen vaatii yli 4 viikkoa (28 päivää)) 4 viikon (28 päivän) sisällä tutkimuslääkkeen aloittamisesta, osallistujat, jotka eivät ole toipuneet minkään suuren lääkkeen sivuvaikutuksista leikkaus (määritelty yleispuudutusta vaativaksi).
6. Osallistujat, joilla on elinsiirrännäinen.
7. Tunnettu tai epäilty autoimmuunisairaus. Osallistujat, joilla on ollut tulehduksellinen suolistosairaus (mukaan lukien Crohnin tauti ja haavainen paksusuolitulehdus) ja autoimmuunisairauksia, kuten nivelreuma, systeeminen progressiivinen skleroosi [skleroderma], systeeminen lupus erythematosus tai autoimmuunivaskuliitti [esim. Wegenerin granulomatoosi], suljetaan pois tästä tutkimuksesta. Osallistujat, joilla on ollut Hashimoton kilpirauhastulehdus, joka vaatii vain hormonikorvaushoitoa, tyypin I diabetes tai psoriaasi, joka ei vaadi systeemistä hoitoa, tai tilat, joiden ei odoteta uusiutuvan ilman ulkoista laukaisinta, voivat osallistua.

8. Hallitsematon infektio ihmisen immuunikatoviruksen, hepatiitti B- tai hepatiitti C -infektion kanssa; tai immuunipuutosdiagnoosi.

   1. Osallistujat, joilla on HIV, joilla on hallinnassa oleva infektio (havainnoimaton viruskuorma lukuun ottamatta kliinisesti merkityksettömiä poikkeavuuksia ja CD4-määrä yli 350 joko spontaanisti tai vakaalla viruslääkitysohjelmalla), ovat sallittuja.
   2. Osallistujat, joilla on hepatiitti B -pinta-antigeenipositiivinen (HepBsAg+), joilla on hallinnassa oleva infektio (seerumin hepatiitti B -viruksen DNA PCR, joka on alle havaitsemisrajan JA saavat antiviraalista hoitoa hepatiitti B:hen), ovat sallittuja.
   3. Osallistujat, joilla on HBsAg-negatiivinen mutta kokonais-HBV-ydinvasta-ainepositiivinen (HBc Ab+), sallitaan seuraavin vaatimuksin: Seerumin HBV DNA PCR on testattava ja jos se on seulonnassa havaitsemisrajan yläpuolella, HBV:n antiviraalinen hoito on aloitettava ennen tutkimusta. sisääntulo. Jos seerumin HBV DNA PCR on havaitsemisrajan alapuolella, HBsAg:n säännöllinen seuranta on suoritettava 12 kuukauden +/- 3 kuukauden välein.
   4. Osallistujat, jotka ovat hepatiitti C -viruksen vasta-ainepositiivisia (HCV Ab +), joilla on hallinnassa oleva infektio (havaittava HCV RNA PCR:llä joko spontaanisti tai vastauksena onnistuneeseen aiempaan anti-HCV-hoitoon), ovat sallittuja.
9. Mikä tahansa taustalla oleva sairaus, joka tutkijan näkemyksen mukaan tekee tutkimuslääkkeen antamisesta vaarallista tai hämärtää haittatapahtumien tulkintaa, kuten tila, johon liittyy usein ripuli, hallitsematon pahoinvointi tai oksentelu. Potilaat, joilla on aktiivinen COVID-19-sairaus positiivisen polymeraasireaktiotestin (PCR) perusteella, suljetaan pois. Osallistujat, joilla on aikaisempi COVID-19-tauti, ovat sallittuja, jos ≥30 päivää viimeisestä positiivisesta testistä ja COVID-19-oireet ovat hävinneet ja/tai PCR-testi on nyt negatiivinen.
10. Osallistujia ei saa määrätä saamaan toista kokeellista lääkettä tämän tutkimuksen aikana.
11. Osallistujat, jotka käyttävät suuria annoksia steroideja (esim. > 10 mg prednisonia päivässä tai vastaava) tai muita tehokkaampia immuunisuppressiolääkkeitä (esim. infliksimabi). Paikalliset, inhaloitavat, nivelensisäiset, okulaariset tai intranasaaliset kortikosteroidit (minimaalisella systeemisellä imeytymisellä) ovat sallittuja. Lyhyt (< 48 tuntia) systeemisten kortikosteroidien ennaltaehkäisyyn (esim. varjoaineallergian vuoksi) on sallittu. Lisämunuaisen vajaatoiminnan fysiologinen kortikosteroidikorvaushoito (enintään hydrokortisoni 30 mg/vrk tai vastaava) on sallittu.
12. Vasemman kammion ejektiofraktion (LVEF) arviointi dokumentoidulla LVEF:llä < 50 % transthoracic echokardiogrammilla (TTE) 6 kuukauden sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista. Jos LVEF-arvo on 45–50 % kliinisten oireiden puuttuessa, potilas voidaan ottaa mukaan kardiologin tarkastelun ja selvityksen jälkeen.
13. Aktiivinen sydänlihastulehdus etiologiasta riippumatta.
14. Kohtalainen tai suuri perikardiaalinen effuusio (esim. > noin 100 ml) mitattuna sydämen kaikututkimuksella lähtötilanteessa. Multigated hankinta (MUGA) ei riitä perikardiaalisen effuusion arvioimiseen.
15. Hänellä on ollut kliinisesti merkittäviä rytmihäiriöitä, mukaan lukien eteisvärinä tai sydämentahdistimen tai defibrillaattorin implantaatio.

16. Osallistujat, joilla on vakavia ja/tai hallitsemattomia sairauksia tai muita tiloja, jotka voivat vaikuttaa heidän osallistumiseensa tutkimukseen, kuten:

    1. New Yorkin sydänliiton luokan III tai IV oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta
    2. Epästabiili angina pectoris, oireinen sydämen vajaatoiminta, sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä tutkimuslääkkeen aloittamisesta, vakava hallitsematon sydämen rytmihäiriö tai mikä tahansa muu kliinisesti merkittävä sydänsairaus
    3. Systeeminen sieni-, bakteeri-, virus- tai muu infektio, jota ei saada hallintaan (määritelty jatkuvaksi infektioon liittyviksi merkeiksi/oireiksi ilman paranemista) asianmukaisista antibiooteista tai muusta hoidosta huolimatta.
    4. Osallistujat, joilla on ollut vakavia psykiatrisia sairauksia, katsoivat, etteivät he pystyneet täysin ymmärtämään tutkimuksen tutkittavaa luonnetta ja terapiaan liittyviä riskejä.
17. Osallistujilla ei saa olla muita sairauksia, aineenvaihduntahäiriöitä, fyysisen tutkimuksen löydöksiä tai kliinisen laboratorion löydöksiä, jotka antavat perusteltua epäilyä sairaudesta tai tilasta, joka on vasta-aiheinen ubamatamabin tai kemiplimabin käytölle tai joka saattaa vaikuttaa tutkimuksen tulosten tai esitysten tulkintaan. osallistuja, jolla on suuri riski saada hoidon komplikaatioita.

18. Osallistujat eivät saa saada immunisaatiota heikennetyillä elävillä rokotteilla 30 päivän kuluessa suunnitellusta tutkimuslääkityksen aloittamisesta.

    a. Huomautus: Kausi-influenssarokotteet ruiskeena ovat yleensä inaktivoituja influenssarokotteita ja ne ovat sallittuja. intranasaaliset influenssarokotteet (esim. Flu-Mist®) ovat kuitenkin eläviä heikennettyjä rokotteita, eivätkä ne ole sallittuja.

19. Naispuoliset osallistujat, jotka ovat raskaana tai imettävät, tai lisääntymiskykyiset aikuiset, jotka eivät ole halukkaita käyttämään yllä määriteltyjä tehokkaita ehkäisymenetelmiä.
20. Osallistujia, jotka eivät pysty noudattamaan tässä pöytäkirjassa vaadittuja tapaamisia, ei saa ilmoittautua tähän tutkimukseen.
21. Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin ubamatamabi tai kemiplimabi.
22. Osallistujat, joilla on psykiatrisia sairauksia/sosiaalisia tilanteita, jotka rajoittaisivat opiskeluvaatimusten noudattamista.