Ensaio de Fase II de Ubamatamabe sozinho ou em combinação com Cemiplimabe em doenças malignas com deficiência de SMARCB1 que expressam MUC16

Critério de inclusão:

1. Participantes com RMC localmente avançado ou metastático (coorte RMC) ou ES (coorte ES) confirmado histologicamente por revisão patológica especializada e perda de coloração SMARCB1 por IHC. Participantes com carcinoma de células renais não classificado avançado ou metastático com fenótipo medular (uma variante RMC negativa para SMARCB1 rara que ocorre em indivíduos sem hemoglobinopatias falciformes) também são elegíveis para a coorte RMC.

2. Os participantes elegíveis devem demonstrar níveis séricos de CA-125 ≥ 70 unidades/ml durante a triagem ou pontuação H positiva >25 para MUC16 (CA-125) por IHQ em tecidos tumorais coletados dentro de 12 meses da triagem, conforme observado no EMR do participante:

   1. O escore H é calculado usando a fórmula padrão comumente usada em IHC: escore H = [(0 x% de células negativas) + (1 x% de células positivas fracas) + (2 x% de células positivas moderadas) + (3 x% de células positivas fortes células). Por exemplo, se 50% das células tumorais apresentam coloração fraca, 30% das células tumorais apresentam coloração moderada e 20% das células apresentam coloração forte, o escore H seria: (50×1)+(30×2)+ (20×3)=50+60+60=170.
   2. Se CA-125 sérico ≥ 70 unidades/ml, os participantes serão inscritos sem demora. IHC para MUC16 será usado como biomarcador correlativo, mas não para elegibilidade para estudo.
   3. Se CA-125 sérico < 70 unidades/ml, então, para elegibilidade do ensaio, a expressão de MUC16 deve ser verificada por IHC em tecidos tumorais coletados dentro de 12 meses após a triagem:

   eu. Se a pontuação H for <25, o paciente não será elegível para o estudo ii. Se pontuação H ≥ 25, o paciente será elegível para o estudo

3. Os participantes serão elegíveis para a coorte RMC, independentemente de terem feito nefrectomia anterior ou ainda terem o tumor primário in situ.
4. Os participantes devem ter pelo menos um local mensurável de doença, definido como uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro a ser registrado) e mede ≥ 15 mm com técnicas convencionais ou ≥ 10 mm com técnicas mais sensíveis, como Ressonância magnética ou tomografia computadorizada. Se o paciente já recebeu radiação anterior na(s) lesão(ões) marcadora(s), deve haver evidência de progressão desde a radiação.
5. Os participantes devem ter progredido em pelo menos uma linha de terapia anterior.
6. Deve haver evidência de progressão durante ou após o último regime de tratamento recebido.

7. Status de desempenho ECOG 0-1

   a. NOTA: Se o participante não conseguir andar devido à paralisia, mas tiver mobilidade em uma cadeira de rodas, o participante será considerado ambulatorial para fins de avaliação de seu status de desempenho.

8. Idade (no momento do consentimento/assentimento): ≥ 18 anos

   a. O RMC é o terceiro carcinoma de células renais mais comum em crianças e adultos jovens nos Estados Unidos21 e, embora inicialmente inscrevamos participantes com idade ≥18 anos, consideraremos, em coordenação com a Regeneron, permitir participantes pediátricos com idade ≥12 anos se não houver ensaio que limite as toxicidades (TOX), conforme definido na Seção 9.1.2., após a análise provisória dos primeiros 10 participantes inscritos e com base nos dados farmacocinéticos/farmacodinâmicos acumulados de ubamatamab nesta população naquele momento. Se estes critérios forem cumpridos, então os participantes adolescentes com 12 anos ou mais serão permitidos com consentimento assinado e consentimento dos pais de acordo com as diretrizes e requisitos institucionais, desde que o seu peso seja >40 kg, dado que este é o limite inferior de peso para o qual a segurança após ubamatamabe com ou sem exposição ao cemiplimabe foi determinada.

9. Consentimento para o protocolo do laboratório complementar do MD Anderson 2014-0938

10. Os participantes devem ter função adequada de órgãos e medula, conforme definido abaixo:

    Hemoglobina ≥ 9 g/dl (tratamento permitido) Contagem absoluta de neutrófilosb ≥ 1.000/µL Plaquetas ≥ 75.000/µL Bilirrubina total ≤ 1,5 mg/dl AST (SGOT) ou ALT (SGPT) ≤ 2,5 X LSN institucional, exceto em metástases hepáticas conhecidas, em que pode ser ≤ 5 x LSN Creatinina Sérica ≤ 1,5 x LSN por sexo (desde que o paciente não necessite de diálise)

    a Pode receber transfusão dentro do período de triagem b Sem suporte de fator de crescimento (filgrastim ou pegfilgrastim) por pelo menos 14 dias c Se a creatinina não for <1,5×ULN, então calcular pelos métodos Cockcroft-Gault ou padrão institucional local e CrCl deve ser >30 mL/kg/1,73 m2

11. Participantes com metástases cerebrais controladas são permitidos no protocolo se as metástases cerebrais foram ressecadas cirurgicamente ou tratadas com radiocirurgia ou Gamma Knife, sem recorrência ou edema por 1 mês (4 semanas). Os participantes que necessitam ativamente de glicocorticóides para metástases cerebrais ou leptomeníngeas não controladas não são elegíveis.
12. Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo (sensibilidade mínima de 25 UI/L ou unidades equivalentes de HCG) nas 24 horas anteriores ao início do medicamento do estudo.
13. As mulheres não devem estar amamentando.

14. O WOCBP deve concordar em seguir as instruções para o(s) método(s) de contracepção desde o momento do registro para tratamento durante o tratamento com o(s) medicamento(s) do estudo mais 5 meias-vidas do(s) medicamento(s) do estudo mais 30 dias (duração do ciclo ovulatório ) por um total de 5 meses após a conclusão do tratamento. Os homens devem concordar com a contracepção eficaz desde o momento do registro para tratamento até 7 meses após o último protocolo de tratamento.

    Os investigadores devem aconselhar o WOCBP e os participantes do sexo masculino que são sexualmente ativos com o WOCBP sobre a importância da prevenção da gravidez e as implicações de uma gravidez inesperada. Os investigadores devem aconselhar o WOCBP e os participantes do sexo masculino que são sexualmente ativos com o WOCBP sobre o uso de métodos contraceptivos altamente eficazes. Métodos contraceptivos altamente eficazes têm uma taxa de falha de < 1% ao ano quando usados ​​de forma consistente e correta.

    Os métodos aprovados de controle de natalidade são os seguintes: Contracepção hormonal (ou seja, pílulas anticoncepcionais, injeção, implante, adesivo transdérmico, anel vaginal), dispositivo intrauterino (DIU), laqueadura tubária ou histerectomia, paciente/parceiro pós-vasectomia, contraceptivos implantáveis ​​ou injetáveis ​​e preservativos mais espermicida. Não praticar atividade sexual durante toda a duração do estudo e durante o período de eliminação do medicamento é uma prática aceitável; entretanto, a abstinência periódica, o método do ritmo e o método de abstinência não são métodos aceitáveis ​​de controle de natalidade. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deverá informar imediatamente o seu médico assistente.

    Homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada antes do estudo, durante a participação no estudo e 7 meses após a conclusão da administração de ubamatamabe/cemiplimabe.

    Os efeitos do ubamatamab/cemiplimab no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão e porque os agentes de imunoterapia, bem como outros agentes terapêuticos utilizados neste ensaio, são conhecidos por serem teratogénicos, as mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em utilizar contracepção adequada (método contraceptivo hormonal ou de barreira; abstinência) antes de entrada no estudo e durante a participação no estudo. (Consulte a Política de Avaliação de Gravidez Política Institucional do MD Anderson # CLN1114). Isto inclui todas as participantes do sexo feminino, entre o início da menstruação (a partir dos 8 anos de idade) e os 55 anos, a menos que a paciente apresente um fator de exclusão aplicável, que pode ser um dos seguintes:

    • Pós-menopausa (sem menstruação há mais ou igual a 12 meses consecutivos).
    • História de histerectomia ou salpingo-ooforectomia bilateral.
    • Insuficiência ovariana (hormônio folículo estimulante e estradiol na faixa da menopausa, que receberam radioterapia pélvica total).
    • História de laqueadura tubária bilateral ou outro procedimento cirúrgico de esterilização.
15. Capacidade de compreensão e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.

Critério de exclusão:

1. Os participantes não devem ter quaisquer outras doenças malignas nos últimos 2 anos, exceto carcinoma in situ de qualquer local, ou carcinoma do colo do útero tratado adequadamente (sem recorrência pós-ressecção ou pós-radioterapia) ou carcinomas de células basais ou escamosas da pele, ductal carcinoma in situ da mama ou adenocarcinoma da próstata em estágio inicial de baixo risco com risco insignificante de metástase ou morte
2. Os participantes previamente tratados com anticorpos biespecíficos redirecionadores de células T ou terapias direcionadas a MUC16 (incluindo vacinas) são excluídos. Os participantes que receberam terapias CAR-T dentro de 30 dias após a primeira dose do medicamento do estudo também estão excluídos. No entanto, os participantes previamente tratados com terapias de checkpoint imunológico, como inibidores de checkpoint imunológico anti-PD1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4 ou anti-LAG-3, são elegíveis, desde que tenham estado sem essas terapias por pelo menos pelo menos 60 dias (~3 meias-vidas) antes do início do tratamento do estudo com ubamatamabe.
3. Os participantes atualmente recebendo terapias anticâncer ou que receberam terapias anticâncer (incluindo quimioterapia e terapias direcionadas, como tazemetostato) dentro de 2 semanas (14 dias) antes do Dia 1 do estudo são excluídos. Os participantes que completaram a radioterapia paliativa mais de 14 dias antes da primeira dose da imunoterapia combinada são elegíveis.
4. Participantes com eventos adversos persistentes de grau ≥2 de terapias sistêmicas anteriores que confundiriam a detecção oportuna de eventos adversos relacionados ao sistema imunológico devido ao ubamatamabe e/ou cemiplimabe ou de outra forma dificultariam a participação do paciente no ensaio clínico.
5. Participantes que passaram por uma cirurgia de grande porte ou lesão traumática significativa (lesão que requer > 4 semanas (28 dias) para cicatrizar) dentro de 4 semanas (28 dias) do início do medicamento do estudo, participantes que não se recuperaram dos efeitos colaterais de qualquer medicamento grave cirurgia (definida como requerendo anestesia geral).
6. Participantes que possuem aloenxertos de órgãos.
7. Doença autoimune conhecida ou suspeita. Participantes com histórico de doença inflamatória intestinal (incluindo doença de Crohn e colite ulcerativa) e doenças autoimunes, como artrite reumatóide, esclerose progressiva sistêmica [esclerodermia], lúpus eritematoso sistêmico ou vasculite autoimune [por exemplo, granulomatose de Wegener] são excluídos deste estudo. Participantes com histórico de tireoidite de Hashimoto que requer apenas reposição hormonal, diabetes tipo I ou psoríase que não requer tratamento sistêmico ou condições sem expectativa de recorrência na ausência de um gatilho externo podem participar.

8. Infecção não controlada pelo vírus da imunodeficiência humana, infecção por hepatite B ou hepatite C; ou diagnóstico de imunodeficiência.

   1. Participantes com HIV que tenham infecção controlada (carga viral indetectável, com exceção de manchas clinicamente insignificantes e contagem de CD4 acima de 350 espontaneamente ou em um regime antiviral estável) são permitidos.
   2. Participantes com antígeno de superfície da hepatite B positivo (HepBsAg +) que têm infecção controlada (PCR de DNA do vírus da hepatite B sérico que está abaixo do limite de detecção E recebendo terapia antiviral para hepatite B) são permitidos.
   3. Participantes com HBsAg negativo, mas com anticorpo central total de HBV positivo (HBc Ab+) são permitidos com os seguintes requisitos: PCR de DNA de HBV sérico deve ser testado e se estiver acima do limite de detecção na triagem, a terapia antiviral para HBV deve ser iniciada antes do estudo entrada. Se a PCR sérica do HBV-DNA estiver abaixo do limite de detecção, o monitoramento periódico do HBsAg deve ser realizado a cada 12 meses +/- 3 meses.
   4. Participantes com anticorpos positivos para o vírus da hepatite C (HCV Ab +) que têm infecção controlada (RNA do HCV indetectável por PCR espontaneamente ou em resposta a um curso anterior bem-sucedido de terapia anti-HCV) são permitidos.
9. Qualquer condição médica subjacente que, na opinião do Investigador, torne a administração do medicamento do estudo perigosa ou obscureça a interpretação de eventos adversos, como uma condição associada a diarreia frequente, náuseas ou vômitos descontrolados. Pacientes com doença COVID-19 ativa, conforme indicado por um teste de reação da polimerase (PCR) positivo, são excluídos. Participantes com doença anterior de COVID-19 serão permitidos se ≥30 dias após o último teste positivo e os sintomas de COVID-19 tiverem sido resolvidos e/ou o teste PCR for negativo.
10. Os participantes não devem estar programados para receber outro medicamento experimental durante este estudo.
11. Participantes que tomam altas doses de esteróides (por exemplo,> 10 mg de prednisona por dia ou equivalente) ou outros medicamentos de supressão imunológica mais potentes (por exemplo, infliximabe). Corticosteróides tópicos, inalados, intra-articulares, oculares ou intranasais (com absorção sistêmica mínima) são permitidos. Um curso breve (<48 horas) de corticosteróides sistêmicos para profilaxia (por exemplo, de alergia a corantes de contraste) é permitido. A terapia fisiológica de reposição de corticosteroides para insuficiência adrenal (até 30 mg de hidrocortisona/dia ou equivalente) também é permitida.
12. Avaliação da fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) com FEVE documentada <50% por ecocardiograma transtorácico (ETT) dentro de 6 meses antes do início do tratamento do estudo. Nos casos de FEVE 45-50% na ausência de sintomas clínicos, após revisão e liberação pelo cardiologista, o paciente poderá ser inscrito.
13. Miocardite ativa, independentemente da etiologia.
14. Derrame pericárdico moderado a grande (por exemplo,> aproximadamente 100 mL), conforme medido por ecocardiograma no início do estudo. A aquisição multigated (MUGA) não é suficiente para avaliar o derrame pericárdico.
15. Tem histórico de qualquer arritmia clinicamente significativa, incluindo fibrilação atrial ou implantação de marca-passo ou desfibrilador.

16. Participantes que tenham quaisquer condições médicas graves e/ou não controladas ou outras condições que possam afetar a sua participação no estudo, tais como:

    1. Insuficiência cardíaca congestiva sintomática da classe III ou IV da New York Heart Association
    2. Angina de peito instável, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, infarto do miocárdio dentro de 6 meses do início do medicamento em estudo, arritmia cardíaca grave não controlada ou qualquer outra doença cardíaca clinicamente significativa
    3. Infecção sistêmica fúngica, bacteriana, viral ou outra que não está controlada (definida como exibindo sinais/sintomas contínuos relacionados à infecção e sem melhora), apesar de antibióticos apropriados ou outro tratamento.
    4. Os participantes com histórico de doença psiquiátrica grave foram considerados incapazes de compreender completamente a natureza investigacional do estudo e os riscos associados à terapia.
17. Os participantes não devem ter histórico de outras doenças, disfunção metabólica, achados de exame físico ou achados laboratoriais clínicos que dêem suspeita razoável de uma doença ou condição que contra-indique o uso de ubamatamabe ou cemiplimabe ou que possa afetar a interpretação dos resultados do estudo ou tornar o participante com alto risco de complicações do tratamento.

18. Os participantes não devem receber imunização com vacinas vivas atenuadas dentro de 30 dias do início planejado da medicação do estudo.

    a. Nota: As vacinas injetáveis ​​contra a gripe sazonal são geralmente vacinas inativadas contra a gripe e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, Flu-Mist®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas.

19. Participantes do sexo feminino que estão grávidas ou amamentando, ou adultos com potencial reprodutivo que não estão dispostos a usar métodos anticoncepcionais eficazes, conforme definido acima.
20. Quaisquer participantes que não cumpram as nomeações exigidas neste protocolo não devem ser inscritos neste estudo.
21. História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao ubamatamabe ou cemiplimabe.
22. Participantes com doenças psiquiátricas/situações sociais que limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo.