Fas II-studie med Ubamatamab ensamt eller i kombination med Cemiplimab vid MUC16-uttryckande SMARCB1-bristmaligniteter

Inklusionskriterier:

1. Deltagare med lokalt avancerad eller metastaserad RMC (RMC-kohort) eller ES (ES-kohort) histologiskt bekräftad genom expertpatologigranskning och förlust av SMARCB1-färgning av IHC. Deltagare med avancerad eller metastaserad oklassificerad njurcellscancer med medullär fenotyp (en sällsynt SMARCB1-negativ RMC-variant som förekommer hos individer utan sicklehemoglobinopatier) är också berättigade till RMC-kohorten.

2. Kvalificerade deltagare bör antingen visa serum-CA-125-nivåer ≥ 70 enheter/ml under screening eller positiv H-poäng på >25 för MUC16 (CA-125) av IHC i tumörvävnader som samlats in inom 12 månader från screening som noterats i deltagarens EMR:

   1. H-poängen beräknas med standardformeln som vanligtvis används i IHC: H-poäng = [(0 x % negativa celler) + (1 x % svaga positiva celler) + (2 x % måttligt positiva celler) + (3 x % starkt positiva celler) celler). Till exempel, om 50 % av tumörcellerna visar svag färgning, 30 % av tumörcellerna visar måttlig färgning och 20 % av cellerna visar kraftig färgning, skulle H-poängen vara: (50×1)+(30×2)+ (20×3)=50+60+60=170.
   2. Om serum CA-125 ≥ 70 enheter/ml kommer deltagarna att registreras utan dröjsmål. IHC för MUC16 kommer att användas som en korrelativ biomarkör men inte för rättegångsberättigande.
   3. Om serum CA-125 < 70 enheter/ml bör MUC16-expression kontrolleras av IHC i tumörvävnader som samlats in inom 12 månader från screening för att vara lämplig för försök:

   i. Om H-poängen är < 25 kommer patienten inte att vara berättigad till prövningen ii. Om H-poäng ≥ 25 kommer patienten att vara berättigad till prövningen

3. Deltagare kommer att vara berättigade i RMC-kohorten oavsett om de har genomgått nefrektomi eller fortfarande har sin primära tumör in situ.
4. Deltagarna måste ha minst ett mätbart sjukdomsställe, definierat som en lesion som kan mätas exakt i minst en dimension (längsta diameter som ska registreras) och mäter ≥ 15 mm med konventionella tekniker eller ≥ 10 mm med känsligare tekniker som t.ex. MRT eller CT-skanning. Om patienten har haft tidigare strålning mot markörskadan/-erna, måste det finnas tecken på progression sedan strålningen.
5. Deltagarna måste ha gjort framsteg på minst en linje av tidigare terapi.
6. Det måste finnas tecken på progression på eller efter den senaste behandlingsregimen.

7. ECOG prestandastatus 0-1

   a. OBS: Om deltagaren inte kan gå på grund av förlamning, men är rörlig i rullstol, anses deltagaren vara ambulerande i syfte att bedöma sin prestationsstatus.

8. Ålder (vid tidpunkten för samtycke/samtycke): ≥ 18 år

   a. RMC är det tredje vanligaste njurcellskarcinomet hos barn och unga vuxna i USA21 och även om vi initialt kommer att registrera deltagare i åldern ≥18 år, kommer vi i samordning med Regeneron att överväga att tillåta pediatriska deltagare ≥12 år gamla om ingen prövning begränsar toxicitet (TOX), enligt definitionen i avsnitt 9.1.2., efter interimsanalysen av de första 10 deltagare som registrerades och baserat på ackumulerade farmakokinetiska/farmakodynamiska data för ubamatamab i denna population vid den tiden. Om dessa kriterier är uppfyllda, kommer ungdomar som är 12 år och äldre att tillåtas med undertecknat samtycke och föräldrarnas samtycke enligt institutionella riktlinjer och krav, så länge som deras vikt är >40 kg givet att detta är den nedre viktgränsen för vilken säkerhet efter exponering för ubamatamab med eller utan cemiplimab har fastställts.

9. Samtycke till MD Anderson companion laboratory protocol 2014-0938

10. Deltagare måste ha adekvat organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan:

    Hemoglobina ≥ 9 g/dl (behandling tillåten) Absolut neutrofilantalb ≥ 1 000/µL Trombocyter ≥ 75 000/µL Totalt bilirubin ≤ 1,5 mg/dl AST(SGOT) eller ALT (SGPT) ≤ utom metastaserad UL 2,N 2,5 känd. där kan vara ≤ 5 x ULN Serum Creatininec ≤ 1,5 x ULN efter kön (så länge som patienten inte behöver dialys)

    a Kan få transfusion inom screeningsperioden b Utan tillväxtfaktorstöd (filgrastim eller pegfilgrastim) i minst 14 dagar c Om kreatinin inte är <1,5×ULN, beräkna med Cockcroft-Gault-metoder eller lokal institutionell standard och CrCl måste vara >30 ml/kg/1,73 m2

11. Deltagare med kontrollerade hjärnmetastaser tillåts enligt protokoll om hjärnmetastaserna avlägsnades kirurgiskt eller behandlades med strålkirurgi eller gammakniv, utan återfall eller ödem under 1 månad (4 veckor). Deltagare som aktivt behöver glukokortikoider för okontrollerade hjärn- eller leptomeningeala metastaser är inte berättigade.
12. Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest (minsta känslighet 25 IE/L eller motsvarande enheter HCG) inom 24 timmar innan studieläkemedlet påbörjas.
13. Kvinnor får inte amma.

14. WOCBP måste gå med på att följa instruktionerna för preventivmetod(er) från tidpunkten för registrering för behandling under hela behandlingen med studieläkemedlet plus 5 halveringstider för studieläkemedlet plus 30 dagar (längden av ägglossningscykeln) ) i totalt 5 månader efter avslutad behandling. Män måste godkänna effektiv preventivmetod från tidpunkten för registrering för behandling till 7 månader efter senaste protokollbehandling.

    Utredarna ska ge WOCBP och manliga deltagare som är sexuellt aktiva med WOCBP råd om vikten av att förebygga graviditet och konsekvenserna av en oväntad graviditet. Utredarna ska ge WOCBP och manliga deltagare som är sexuellt aktiva med WOCBP råd om användningen av mycket effektiva preventivmetoder. Mycket effektiva preventivmetoder har en misslyckandefrekvens på < 1 % per år när de används konsekvent och korrekt.

    Godkända preventivmetoder är följande: Hormonell preventivmedel (dvs. p-piller, injektion, implantat, depotplåster, vaginalring), intrauterin enhet (IUD), Tubal Ligation eller hysterektomi, Patient/Partner efter vasektomi, implanterbara eller injicerbara preventivmedel och kondomer plus spermiedödande medel. Att inte engagera sig i sexuell aktivitet under hela försökets varaktighet och drogen är en acceptabel praxis; Men periodisk abstinens, rytmmetoden och abstinensmetoden är inte acceptabla metoder för preventivmedel. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänka att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare.

    Män som behandlas eller registreras enligt detta protokoll måste också gå med på att använda adekvat preventivmedel före studien, under hela studiedeltagandet och 7 månader efter avslutad administrering av ubamatamab/cemiplimab.

    Effekterna av ubamatamab/cemiplimab på det växande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning och eftersom immunterapimedel såväl som andra terapeutiska medel som används i denna prövning är kända för att vara teratogena, måste kvinnor i fertil ålder och män gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) före studieinträde och under studiedeltagandets varaktighet. (Se policy för graviditetsbedömning MD Anderson institutionella policy # CLN1114). Detta inkluderar alla kvinnliga deltagare, mellan menstruationsstart (så tidigt som 8 års ålder) och 55 år om inte patienten uppvisar en tillämplig uteslutningsfaktor som kan vara något av följande:

    • Postmenopausal (ingen mens på mer än eller lika med 12 månader i följd).
    • Historik av hysterektomi eller bilateral salpingo-ooforektomi.
    • Ovariesvikt (follikelstimulerande hormon och östradiol i klimakteriet, som har fått strålbehandling för hela bäckenet).
    • Historik av bilateral tubal ligering eller annan kirurgisk steriliseringsprocedur.
15. Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.

Exklusions kriterier:

1. Deltagarna får inte ha några andra maligniteter under de senaste 2 åren förutom in situ-karcinom på något ställe, eller adekvat behandlad (utan återkommande efter resektion eller efter strålbehandling) karcinom i livmoderhalsen eller basal- eller skivepitelcancer i huden, ductal. bröstcancer in situ eller lågrisk prostataadenokarcinom i tidigt stadium med försumbar risk för metastasering eller död
2. Deltagare som tidigare behandlats med T-cellsomdirigerande bispecifika antikroppar eller MUC16-riktade terapier (inklusive vacciner) exkluderas. Deltagare som fick CAR-T-behandlingar inom 30 dagar efter första dosen av studieläkemedlet exkluderas också. Däremot är deltagare som tidigare behandlats med immunkontrollpunktsterapier såsom anti-PD1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4 eller anti-LAG-3 immunkontrollpunktshämmare berättigade, så länge de har varit borta från dessa behandlingar kl. minst 60 dagar (~3 halveringstider) innan studiebehandling med ubamatamab påbörjas.
3. Deltagare som för närvarande får anticancerterapier eller som har fått anticancerterapier (inklusive kemoterapi och riktade terapier som tazemetostat) inom 2 veckor (14 dagar) före studiedag 1 exkluderas. Deltagare som har avslutat palliativ strålbehandling mer än 14 dagar före den första dosen av kombinationsimmunterapin är berättigade.
4. Deltagare med ihållande biverkningar av grad ≥2 från tidigare systemiska terapier som skulle förvirra snabb upptäckt av immunrelaterade biverkningar på grund av ubamatamab och/eller cemiplimab eller på annat sätt hindra patientens deltagande i den kliniska prövningen.
5. Deltagare, som har genomgått en större operation eller betydande traumatisk skada (skada som kräver > 4 veckor (28 dagar) för att läka) inom 4 veckor (28 dagar) efter start av studieläkemedlet, deltagare som inte har återhämtat sig från biverkningarna av någon större kirurgi (definierad som att den kräver generell anestesi).
6. Deltagare som har organallotransplantat.
7. Känd eller misstänkt autoimmun sjukdom. Deltagare med en historia av inflammatorisk tarmsjukdom (inklusive Crohns sjukdom och ulcerös kolit) och autoimmuna störningar såsom reumatoid artrit, systemisk progressiv skleros [sklerodermi], systemisk lupus erythematosus eller autoimmun vaskulit [t.ex. Wegeners] studie exkluderas från denna studie. Deltagare med en historia av Hashimotos tyreoidit som endast kräver hormonersättning, typ I-diabetes eller psoriasis som inte kräver systemisk behandling, eller tillstånd som inte förväntas återkomma i frånvaro av en extern trigger får delta.

8. Okontrollerad infektion med humant immunbristvirus, hepatit B eller hepatit C-infektion; eller diagnos av immunbrist.

   1. Deltagare med HIV som har kontrollerad infektion (odetekterbar virusmängd med undantag av kliniskt obetydliga blåsor och CD4-tal över 350, antingen spontant eller på en stabil antiviral regim) är tillåtna.
   2. Deltagare med hepatit B ytantigenpositiv (HepBsAg+) som har kontrollerad infektion (serum hepatit B virus DNA PCR som ligger under detektionsgränsen OCH som får antiviral behandling mot hepatit B) är tillåtna.
   3. Deltagare med HBsAg-negativ men total HBV-kärnantikroppspositiv (HBc Ab+) tillåts med följande krav: Serum HBV DNA PCR bör testas och om det är över detektionsgränsen vid screening måste antiviral behandling för HBV initieras innan studien påbörjas inträde. Om serum HBV DNA PCR är under detektionsgränsen måste periodisk övervakning av HBsAg utföras var 12:e månad +/- 3 månader.
   4. Deltagare som är hepatit C-virusantikroppspositiva (HCV Ab+) som har kontrollerad infektion (odetekterbart HCV-RNA genom PCR, antingen spontant eller som svar på en framgångsrik tidigare behandling mot HCV) är tillåtna.
9. Varje underliggande medicinskt tillstånd, som enligt utredarens åsikt kommer att göra administreringen av studieläkemedlet farligt eller dölja tolkningen av biverkningar, såsom ett tillstånd som är förknippat med frekvent diarré, okontrollerat illamående eller kräkningar. Patienter med aktiv COVID-19-sjukdom som indikeras av ett positivt polymerasreaktion (PCR)-test exkluderas. Deltagare med tidigare covid-19-sjukdom är tillåtna om ≥30 dagar från det senaste positiva testet och covid-19-symtomen har försvunnit och/eller PCR-testet är nu negativt.
10. Deltagarna får inte schemaläggas att få ett annat experimentellt läkemedel under denna studie.
11. Deltagare som tar högdos steroid (t.ex. > 10 mg prednison dagligen eller motsvarande) eller andra mer potenta immundämpande läkemedel (t.ex. infliximab). Topikala, inhalerade, intraartikulära, okulära eller intranasala kortikosteroider (med minimal systemisk absorption) är tillåtna. En kort kur (<48 timmar) med systemiska kortikosteroider för profylax (t.ex. från kontrastfärgsallergi) är tillåten. Fysiologisk ersättningsbehandling med kortikosteroider vid binjurebarksvikt (upp till hydrokortison 30 mg/dag eller motsvarande) är också tillåten.
12. Vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) bedömning med dokumenterad LVEF < 50 % genom transthorax ekokardiogram (TTE) inom 6 månader före start av studiebehandling. I fall av LVEF 45-50 % i frånvaro av kliniska symtom, efter granskning och godkännande av kardiolog, kan patienten skrivas in.
13. Aktiv myokardit, oavsett etiologi.
14. Måttlig till stor perikardiell effusion (t.ex. > cirka 100 ml) mätt med ekokardiogram vid baslinjen. Multigated acquisition (MUGA) är inte tillräckligt för att utvärdera perikardiell effusion.
15. Har en historia av någon kliniskt signifikant arytmi inklusive förmaksflimmer eller implantation av en pacemaker eller defibrillator.

16. Deltagare som har några allvarliga och/eller okontrollerade medicinska tillstånd eller andra tillstånd som kan påverka deras deltagande i studien såsom:

    1. Symtomatisk kongestiv hjärtsvikt av New York heart Association klass III eller IV
    2. Instabil angina pectoris, symtomatisk kongestiv hjärtsvikt, hjärtinfarkt inom 6 månader efter start av studieläkemedlet, allvarlig okontrollerad hjärtarytmi eller någon annan kliniskt signifikant hjärtsjukdom
    3. Systemisk svamp-, bakterie-, virus- eller annan infektion som inte är kontrollerad (definierad som att uppvisa pågående tecken/symtom relaterade till infektionen och utan förbättring) trots lämplig antibiotika eller annan behandling.
    4. Deltagare med en historia av allvarlig psykiatrisk sjukdom bedömdes inte fullt ut kunna förstå studiens undersökningskaraktär och riskerna förknippade med behandlingen.
17. Deltagarna får inte ha anamnes på andra sjukdomar, metabolisk dysfunktion, fynd av fysisk undersökning eller kliniska laboratoriefynd som ger rimliga misstankar om en sjukdom eller ett tillstånd som kontraindicerar användningen av ubamatamab eller cemiplimab eller som kan påverka tolkningen av studiens resultat eller återgivning. deltagaren med hög risk för behandlingskomplikationer.

18. Deltagarna ska inte få immunisering med försvagade levande vacciner inom 30 dagar efter planerad start av studiemedicinering.

    a. Obs: Säsongsinfluensavaccin för injektion är i allmänhet inaktiverade influensavacciner och är tillåtna; dock är intranasala influensavacciner (t.ex. Flu-Mist®) levande försvagade vacciner och är inte tillåtna.

19. Kvinnliga deltagare som är gravida eller ammar, eller vuxna med reproduktionspotential som inte är villiga att använda effektiva preventivmetoder enligt definitionen ovan.
20. Alla deltagare som inte kan följa de möten som krävs i detta protokoll får inte registreras i denna studie.
21. Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som ubamatamab eller cemiplimab.
22. Deltagare med psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekrav.