Fase II-studie av Ubamatamab alene eller i kombinasjon med Cemiplimab ved MUC16-uttrykkende SMARCB1-mangelfulle maligniteter

Inklusjonskriterier:

1. Deltakere med lokalt avansert eller metastatisk RMC (RMC-kohort) eller ES (ES-kohort) histologisk bekreftet av ekspertpatologigjennomgang og tap av SMARCB1-farging av IHC. Deltakere med avansert eller metastatisk uklassifisert nyrecellekarsinom med medullær fenotype (en sjelden SMARCB1 negativ RMC-variant som forekommer hos individer uten sigdhemoglobinopatier) er også kvalifisert for RMC-kohorten.

2. Kvalifiserte deltakere bør enten demonstrere serum CA-125-nivåer ≥ 70 enheter/ml under screening eller positiv H-score på >25 for MUC16 (CA-125) av IHC i tumorvev samlet innen 12 måneder fra screening som angitt i deltaker-EMR:

   1. H-skåren beregnes ved å bruke standardformelen som vanligvis brukes i IHC: H-skåre = [(0 x % negative celler) + (1 x % svake positive celler) + (2 x % moderat positive celler) + (3 x % sterke positive celler) celler). For eksempel, hvis 50 % av tumorcellene viser svak farging, 30 % av tumorcellene viser moderat farging og 20 % av cellene viser sterk farging, vil H-poengsummen være: (50×1)+(30×2)+ (20×3)=50+60+60=170.
   2. Hvis serum CA-125 ≥ 70 enheter/ml, vil deltakerne bli registrert uten forsinkelse. IHC for MUC16 vil bli brukt som en korrelativ biomarkør, men ikke for prøvekvalifisering.
   3. Hvis serum CA-125 < 70 enheter/ml, bør MUC16-ekspresjon kontrolleres av IHC i tumorvev samlet innen 12 måneder fra screening for å være kvalifisert for forsøk:

   Jeg. Hvis H-poengsum er < 25, vil ikke pasienten være kvalifisert for forsøket ii. Hvis H-score ≥ 25 vil pasienten være kvalifisert for forsøket

3. Deltakere vil være kvalifisert i RMC-kohorten uavhengig av om de har hatt tidligere nefrektomi eller fortsatt har sin primære svulst in situ.
4. Deltakerne må ha minst ett målbart sykdomssted, definert som en lesjon som kan måles nøyaktig i minst én dimensjon (lengste diameter som skal registreres) og måler ≥ 15 mm med konvensjonelle teknikker eller ≥ 10 mm med mer sensitive teknikker som f.eks. MR eller CT-skanning. Dersom pasienten har hatt tidligere stråling til markørlesjonen(e), må det være tegn på progresjon siden strålingen.
5. Deltakerne må ha kommet videre på minst én linje med tidligere terapi.
6. Det må være bevis på progresjon på eller etter siste behandlingsregime mottatt.

7. ECOG ytelsesstatus 0-1

   en. MERK: Hvis deltakeren ikke er i stand til å gå på grunn av lammelser, men er mobil i rullestol, anses deltakeren å være ambulerende med det formål å vurdere sin prestasjonsstatus.

8. Alder (på tidspunktet for samtykke/samtykke): ≥ 18 år

   en. RMC er det tredje vanligste nyrecellekarsinomet hos barn og unge voksne i USA21, og selv om vi i utgangspunktet vil registrere deltakere i alderen ≥18 år, vil vi i koordinering med Regeneron vurdere å tillate pediatriske deltakere ≥12 år gamle hvis ingen forsøk begrenser toksisitet (TOX), som definert i avsnitt 9.1.2., etter den midlertidige analysen av de første 10 deltakerne som ble registrert og basert på de akkumulerte farmakokinetiske/farmakodynamiske dataene for ubamatamab i denne populasjonen på det tidspunktet. Hvis disse kriteriene er oppfylt, vil ungdomsdeltakere i alderen 12 år og eldre være tillatt med signert samtykke og foreldresamtykke i henhold til institusjonelle retningslinjer og krav, så lenge deres vekt er >40 kg gitt at dette er den nedre vektgrensen for hvilken sikkerhet etter ubamatamab med eller uten eksponering for cemiplimab er konstatert.

9. Samtykke til MD Anderson companion laboratory protocol 2014-0938

10. Deltakere må ha tilstrekkelig organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

    Hemoglobina ≥ 9 g/dl (behandling tillatt) Absolutt nøytrofiltallb ≥ 1 000/µL Blodplater ≥ 75 000/µL Totalt bilirubin ≤ 1,5 mg/dl AST(SGOT) eller ALT (SGPT) ≤ institusjonell kjent 2,N5, unntatt metastaser 2,N5. hvori kan være ≤ 5 x ULN Serum Creatininec ≤ 1,5 x ULN etter kjønn (så lenge pasienten ikke trenger dialyse)

    a Kan motta transfusjon innen screeningsperioden b Uten støtte for vekstfaktor (filgrastim eller pegfilgrastim) i minst 14 dager c Hvis kreatinin ikke er <1,5×ULN, beregnes etter Cockcroft-Gault-metoder eller lokal institusjonsstandard og CrCl må være >30 ml/kg/1,73 m2

11. Deltakere med kontrollerte hjernemetastaser tillates etter protokoll dersom hjernemetastasene ble kirurgisk resekert eller behandlet med radiokirurgi eller gammakniv, uten tilbakefall eller ødem i 1 måned (4 uker). Deltakere som aktivt trenger glukokortikoider for ukontrollerte hjerne- eller leptomeningeale metastaser er ikke kvalifisert.
12. Kvinner i fertil alder (WOCBP) må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest (minimumsfølsomhet 25 IE/L eller tilsvarende enheter av HCG) innen 24 timer før oppstart av studiemedikamentet.
13. Kvinner må ikke amme.

14. WOCBP må godta å følge instruksjonene for prevensjonsmetode(r) fra tidspunktet for registrering for behandling for varigheten av behandlingen med studiemedikament(er) pluss 5 halveringstider for studiemedikament(er) pluss 30 dager (varighet av eggløsningssyklusen) ) i totalt 5 måneder etter fullført behandling. Menn må godta effektiv prevensjon fra tidspunktet for registrering for behandling til 7 måneder etter siste protokollbehandling.

    Etterforskere skal gi råd til WOCBP og mannlige deltakere som er seksuelt aktive med WOCBP om viktigheten av graviditetsforebygging og implikasjonene av en uventet graviditet. Svært effektive prevensjonsmetoder har en feilrate på < 1 % per år når de brukes konsekvent og riktig.

    Godkjente prevensjonsmetoder er som følger: Hormonell prevensjon (dvs. p-piller, injeksjon, implantat, depotplaster, vaginal ring), intrauterin enhet (IUD), Tubal Ligation eller hysterektomi, Pasient/Partner etter vasektomi, implanterbare eller injiserbare prevensjonsmidler, og kondomer pluss spermicid. Å ikke delta i seksuell aktivitet under hele prøveperioden og utvaskingsperioden er en akseptabel praksis; Men periodisk avholdenhet, rytmemetoden og abstinensmetoden er ikke akseptable metoder for prevensjon. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart.

    Menn som er behandlet eller registrert på denne protokollen, må også samtykke i å bruke adekvat prevensjon før studien, så lenge studiedeltakelsen varer, og 7 måneder etter fullført administrering av ubamatamab/cemiplimab.

    Effekten av ubamatamab/cemiplimab på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn og fordi immunterapimidler så vel som andre terapeutiske midler brukt i denne studien er kjent for å være teratogene, må kvinner i fertil alder og menn samtykke i å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) før studieinngang og for varigheten av studiedeltakelsen. (Se retningslinjer for graviditetsvurdering MD Anderson Institutional Policy # CLN1114). Dette inkluderer alle kvinnelige deltakere, mellom begynnelsen av menstruasjonen (så tidlig som 8 år) og 55 år med mindre pasienten har en gjeldende eksklusjonsfaktor som kan være en av følgende:

    • Postmenopausal (ingen menstruasjon i mer enn eller lik 12 påfølgende måneder).
    • Anamnese med hysterektomi eller bilateral salpingo-ooforektomi.
    • Ovariesvikt (follikkelstimulerende hormon og østradiol i overgangsalderen, som har mottatt strålebehandling av hele bekkenet).
    • Anamnese med bilateral tubal ligering eller annen kirurgisk steriliseringsprosedyre.
15. Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.

Ekskluderingskriterier:

1. Deltakere må ikke ha noen andre maligniteter i løpet av de siste 2 årene, bortsett fra in situ karsinom på noe sted, eller tilstrekkelig behandlet (uten gjentakelse etter reseksjon eller post-strålebehandling) karsinom i livmorhalsen eller basal- eller plateepitelkarsinom i huden, ductal. karsinom in situ i brystet eller lavrisiko tidlig stadium prostata adenokarsinom med ubetydelig risiko for metastase eller død
2. Deltakere som tidligere er behandlet med T-celle-omdirigerende bispesifikke antistoffer eller MUC16-målrettede terapier (inkludert vaksiner) er ekskludert. Deltakere som mottok CAR-T-behandlinger innen 30 dager etter første dose av studiemedikamentet er også ekskludert. Imidlertid er deltakere som tidligere har blitt behandlet med immunkontrollpunktterapier som anti-PD1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4 eller anti-LAG-3 immunkontrollpunkthemmere kvalifisert, så lenge de har vært borte fra disse behandlingene kl. minst 60 dager (~3 halveringstider) før oppstart av studiebehandling med ubamatamab.
3. Deltakere som for tiden mottar kreftbehandlinger eller som har mottatt kreftbehandlinger (inkludert kjemoterapi og målrettede terapier som tazemetostat) innen 2 uker (14 dager) før studiedag 1 er ekskludert. Deltakere som har fullført palliativ strålebehandling mer enn 14 dager før første dose av kombinasjonsimmunterapien er kvalifisert.
4. Deltakere med vedvarende grad ≥2 bivirkninger fra tidligere systemiske terapier som ville forvirre rettidig påvisning av immunrelaterte bivirkninger på grunn av ubamatamab og/eller cemiplimab eller på annen måte hindre pasientens deltakelse i den kliniske studien.
5. Deltakere, som har hatt en større operasjon eller betydelig traumatisk skade (skade som krever > 4 uker (28 dager) for å helbrede) innen 4 uker (28 dager) etter oppstart av studiemedikamentet, deltakere som ikke har kommet seg etter bivirkningene av noen større kirurgi (definert som å kreve generell anestesi).
6. Deltakere som har organallograft.
7. Kjent eller mistenkt autoimmun sykdom. Deltakere med en historie med inflammatorisk tarmsykdom (inkludert Crohns sykdom og ulcerøs kolitt) og autoimmune lidelser som revmatoid artritt, systemisk progressiv sklerose [sklerodermi], systemisk lupus erythematosus eller autoimmun vaskulitt [f.eks. Wegeners] studie er ekskludert fra denne studien. Deltakere med en historie med Hashimotos tyreoiditt som kun krever hormonerstatning, type I diabetes eller psoriasis som ikke krever systemisk behandling, eller tilstander som ikke forventes å gjenta seg i fravær av en ekstern trigger, får delta.

8. Ukontrollert infeksjon med humant immunsviktvirus, hepatitt B eller hepatitt C-infeksjon; eller diagnose av immunsvikt.

   1. Deltakere med HIV som har kontrollert infeksjon (udetekterbar virusmengde med unntak av klinisk ubetydelige blipper og CD4-tall over 350 enten spontant eller på et stabilt antiviralt regime) er tillatt.
   2. Deltakere med hepatitt B overflateantigenpositiv (HepBsAg+) som har kontrollert infeksjon (serum hepatitt B virus DNA PCR som er under deteksjonsgrensen OG mottar antiviral behandling for hepatitt B) tillates.
   3. Deltakere med HBsAg-negativ men totalt HBV-kjerneantistoffpositiv (HBc Ab+) tillates med følgende krav: Serum HBV DNA PCR bør testes, og hvis det er over deteksjonsgrensen ved screening, må antiviral behandling for HBV startes før studien inngang. Hvis serum HBV DNA PCR er under deteksjonsgrensen, må periodisk overvåking av HBsAg utføres hver 12. måned +/- 3 måneder.
   4. Deltakere som er hepatitt C-virus-antistoffpositive (HCV Ab+) som har kontrollert infeksjon (upåviselig HCV-RNA ved PCR, enten spontant eller som respons på et vellykket tidligere kurs med anti-HCV-behandling) er tillatt.
9. Enhver underliggende medisinsk tilstand, som etter etterforskerens mening vil gjøre administrering av studiemedikamentet farlig eller tilsløre tolkningen av uønskede hendelser, for eksempel en tilstand forbundet med hyppig diaré, ukontrollert kvalme eller oppkast. Pasienter med aktiv COVID-19-sykdom som indikert av en positiv polymerase-reaksjon (PCR)-test er ekskludert. Deltakere med tidligere covid-19-sykdom er tillatt hvis ≥30 dager fra siste positive test, og covid-19-symptomer har forsvunnet og/eller PCR-testen er nå negativ.
10. Deltakere må ikke planlegges å motta et annet eksperimentelt medikament mens de er på denne studien.
11. Deltakere som bruker høydose steroid (f.eks. > 10 mg prednison daglig eller tilsvarende) eller andre mer potente immunsuppresjonsmedisiner (f.eks. infliximab). Aktuelle, inhalerte, intraartikulære, okulære eller intranasale kortikosteroider (med minimal systemisk absorpsjon) er tillatt. En kort kur (<48 timer) med systemiske kortikosteroider for profylakse (f.eks. fra kontrastfargeallergi) er tillatt. Fysiologisk kortikosteroiderstatningsbehandling ved binyrebarksvikt (inntil hydrokortison 30 mg / daglig eller tilsvarende) er også tillatt.
12. Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) vurdering med dokumentert LVEF < 50 % ved transthorax ekkokardiogram (TTE) innen 6 måneder før start av studiebehandling. Ved LVEF 45-50 % i fravær av kliniske symptomer, etter gjennomgang og klarering av kardiolog, kan pasienten innskrives.
13. Aktiv myokarditt, uavhengig av etiologi.
14. Moderat til stor perikardiell effusjon (f.eks. > ca. 100 ml) målt ved ekkokardiogram ved baseline. Multigated acquisition (MUGA) er ikke tilstrekkelig for å evaluere perikardial effusjon.
15. Har en historie med klinisk signifikant arytmi inkludert atrieflimmer eller implantasjon av en pacemaker eller defibrillator.

16. Deltakere som har noen alvorlige og/eller ukontrollerte medisinske tilstander eller andre tilstander som kan påvirke deres deltakelse i studien, for eksempel:

    1. Symptomatisk kongestiv hjertesvikt av New York heart Association klasse III eller IV
    2. Ustabil angina pectoris, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, hjerteinfarkt innen 6 måneder etter oppstart av studiemedikamentet, alvorlig ukontrollert hjertearytmi eller annen klinisk signifikant hjertesykdom
    3. Systemisk sopp-, bakterie-, virus- eller annen infeksjon som ikke er kontrollert (definert som å vise pågående tegn/symptomer relatert til infeksjonen og uten bedring) til tross for passende antibiotika eller annen behandling.
    4. Deltakere med en historie med alvorlig psykiatrisk sykdom ble dømt ute av stand til å fullt ut forstå den undersøkende karakteren til studien og risikoene forbundet med terapien.
17. Deltakerne må ikke ha en historie med andre sykdommer, metabolsk dysfunksjon, funn av fysisk undersøkelse eller kliniske laboratoriefunn som gir rimelig mistanke om en sykdom eller tilstand som kontraindiserer bruken av ubamatamab eller cemiplimab eller som kan påvirke tolkningen av resultatene av studien eller gjengivelsen. deltakeren med høy risiko for behandlingskomplikasjoner.

18. Deltakerne bør ikke motta immunisering med svekkede levende vaksiner innen 30 dager etter planlagt start av studiemedisinering.

    en. Merk: Sesonginfluensavaksiner for injeksjon er vanligvis inaktiverte influensavaksiner og er tillatt; intranasale influensavaksiner (f.eks. Flu-Mist®) er imidlertid levende svekkede vaksiner og er ikke tillatt.

19. Kvinnelige deltakere som er gravide eller ammer, eller voksne med reproduksjonspotensial som ikke er villige til å bruke effektive prevensjonsmetoder som definert ovenfor.
20. Deltakere som ikke kan overholde avtalene som kreves i denne protokollen, må ikke registreres i denne studien.
21. Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som ubamatamab eller cemiplimab.
22. Deltakere med psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som ville begrense etterlevelse av studiekrav.