Studio di Fase II con Ubamatamab da solo o in combinazione con Cemiplimab nelle neoplasie maligne con deficit di SMARCB1 che esprimono MUC16

Criterio di inclusione:

1. Partecipanti con RMC localmente avanzato o metastatico (coorte RMC) o ES (coorte ES) confermato istologicamente dalla revisione patologica di esperti e perdita della colorazione SMARCB1 mediante IHC. Anche i partecipanti con carcinoma a cellule renali avanzato o metastatico non classificato con fenotipo midollare (una rara variante RMC negativa a SMARCB1 che si verifica in individui senza emoglobinopatie falciformi) sono idonei per la coorte RMC.

2. I partecipanti idonei devono dimostrare livelli sierici di CA-125 ≥ 70 unità/ml durante lo screening o un punteggio H positivo >25 per MUC16 (CA-125) mediante IHC nei tessuti tumorali raccolti entro 12 mesi dallo screening, come indicato nell'EMR del partecipante:

   1. Il punteggio H viene calcolato utilizzando la formula standard comunemente utilizzata nell'IHC: punteggio H = [(0 x % cellule negative) + (1 x % cellule debolmente positive) + (2 x % cellule positive moderate) + (3 x % cellule fortemente positive cellule). Ad esempio, se il 50% delle cellule tumorali mostra una colorazione debole, il 30% delle cellule tumorali mostra una colorazione moderata e il 20% delle cellule mostra una colorazione forte, il punteggio H sarebbe: (50×1)+(30×2)+ (20×3)=50+60+60=170.
   2. Se il CA-125 sierico ≥ 70 unità/ml i partecipanti verranno arruolati senza indugio. L'IHC per MUC16 verrà utilizzato come biomarcatore correlativo ma non per l'ammissibilità allo studio.
   3. Se CA-125 sierico < 70 unità/ml, ai fini dell'ammissibilità allo studio, l'espressione di MUC16 deve essere controllata mediante IHC nei tessuti tumorali raccolti entro 12 mesi dallo screening:

   io. Se il punteggio H è < 25, il paziente non sarà idoneo allo studio ii. Se il punteggio H ≥ 25 il paziente sarà idoneo allo studio

3. I partecipanti saranno idonei nella coorte RMC indipendentemente dal fatto che abbiano subito una nefrectomia precedente o abbiano ancora il tumore primario in situ.
4. I partecipanti devono avere almeno un sito misurabile della malattia, definito come una lesione che può essere misurata accuratamente in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare) e misura ≥ 15 mm con tecniche convenzionali o ≥ 10 mm con tecniche più sensibili come Scansione MRI o TC. Se il paziente ha subito una precedente radioterapia sulla/e lesione/i marcatore/i, deve esserci evidenza di progressione dopo la radioterapia.
5. I partecipanti devono aver progredito su almeno una linea di terapia precedente.
6. Deve esserci evidenza di progressione durante o dopo l'ultimo regime di trattamento ricevuto.

7. Stato di prestazione ECOG 0-1

   UN. NOTA: se il partecipante non è in grado di camminare a causa di paralisi, ma è mobile su una sedia a rotelle, il partecipante è considerato deambulante allo scopo di valutare il suo stato prestazionale.

8. Età (al momento del consenso/assenso): ≥ 18 anni

   UN. L'RMC è il terzo carcinoma a cellule renali più comune nei bambini e nei giovani adulti negli Stati Uniti21 e mentre inizialmente arruoleremo partecipanti di età ≥ 18 anni, in coordinamento con Regeneron prenderemo in considerazione la possibilità di consentire partecipanti pediatrici di età ≥ 12 anni se non ci saranno studi che limitino le tossicità (TOX), come definito nella Sezione 9.1.2., dopo l'analisi provvisoria dei primi 10 partecipanti arruolati e sulla base dei dati farmacocinetici/farmacodinamici accumulati di ubamatamab in questa popolazione in quel momento. Se questi criteri sono soddisfatti, i partecipanti adolescenti di età pari o superiore a 12 anni saranno ammessi con il consenso firmato e il consenso dei genitori secondo le linee guida e i requisiti istituzionali, purché il loro peso sia > 40 kg dato che questo è il limite di peso inferiore per il quale la sicurezza dopo ubamatamab con o senza esposizione a cemiplimab è stata accertata.

9. Consenso al protocollo del laboratorio associato MD Anderson 2014-0938

10. I partecipanti devono avere un'adeguata funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito:

    Emoglobina ≥ 9 g/dl (trattamento consentito) Conta assoluta dei neutrofilib ≥ 1.000/μL Piastrine ≥ 75.000/μL Bilirubina totale ≤ 1,5 mg/dl AST (SGOT) o ALT (SGPT) ≤ 2,5 X ULN istituzionale, eccetto in metastasi epatiche note, in cui può essere ≤ 5 x ULN Creatininec sierico ≤ 1,5 x ULN per sesso (a condizione che il paziente non necessiti di dialisi)

    a Può ricevere una trasfusione durante il periodo di screening b Senza supporto di fattori di crescita (filgrastim o pegfilgrastim) per almeno 14 giorni c Se la creatinina non è <1,5×ULN, calcolare con i metodi Cockcroft-Gault o standard istituzionale locale e la CrCl deve essere >30 ml/kg/1,73 m2

11. I partecipanti con metastasi cerebrali controllate sono ammessi al protocollo se le metastasi cerebrali sono state resecate chirurgicamente o trattate con radiochirurgia o coltello Gamma, senza recidiva o edema per 1 mese (4 settimane). I partecipanti che richiedono attivamente glucocorticoidi per metastasi cerebrali o leptomeningee incontrollate non sono idonei.
12. Le donne in età fertile (WOCBP) devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo (sensibilità minima 25 UI/L o unità equivalenti di HCG) entro 24 ore prima dell'inizio del farmaco in studio.
13. Le donne non devono allattare.

14. Le WOCBP devono accettare di seguire le istruzioni relative ai metodi contraccettivi dal momento della registrazione per il trattamento per la durata del trattamento con il/i farmaco/i in studio più 5 emivite del/i farmaco/i in studio più 30 giorni (durata del ciclo ovulatorio ) per un totale di 5 mesi dopo il completamento del trattamento. Gli uomini devono accettare una contraccezione efficace dal momento della registrazione per il trattamento fino a 7 mesi dopo l’ultimo protocollo di trattamento.

    Gli investigatori dovranno consigliare la WOCBP e i partecipanti maschi che sono sessualmente attivi con le WOCBP sull'importanza della prevenzione della gravidanza e sulle implicazioni di una gravidanza inaspettata. Gli investigatori dovranno consigliare la WOCBP e i partecipanti maschi che sono sessualmente attivi con le WOCBP sull'uso di metodi contraccettivi altamente efficaci. I metodi contraccettivi altamente efficaci hanno un tasso di fallimento < 1% all'anno se usati in modo coerente e corretto.

    I metodi contraccettivi approvati sono i seguenti: Contraccezione ormonale (ad es. pillola anticoncezionale, iniezione, impianto, cerotto transdermico, anello vaginale), dispositivo intrauterino (IUD), legatura delle tube o isterectomia, paziente/partner post vasectomia, contraccettivi impiantabili o iniettabili e preservativi più spermicida. Non impegnarsi in attività sessuali per tutta la durata dello studio e nel periodo di sospensione del farmaco è una pratica accettabile; tuttavia l'astinenza periodica, il metodo del ritmo e il metodo dell'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili. Se una donna dovesse rimanere incinta o sospettare di esserlo mentre lei o il suo partner stanno partecipando a questo studio, dovrà informare immediatamente il suo medico curante.

    Gli uomini trattati o arruolati in questo protocollo devono inoltre accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e 7 mesi dopo il completamento della somministrazione di ubamatamab/cemiplimab.

    Gli effetti di ubamatamab/cemiplimab sullo sviluppo del feto umano non sono noti. Per questo motivo e poiché gli agenti immunoterapeutici e gli altri agenti terapeutici utilizzati in questo studio sono noti per essere teratogeni, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato (metodo contraccettivo ormonale o di barriera; astinenza) prima del trattamento. ingresso allo studio e per tutta la durata della partecipazione allo studio. (Fare riferimento alla Politica istituzionale sulla valutazione della gravidanza MD Anderson n. CLN1114). Ciò include tutte le partecipanti di sesso femminile, tra l'inizio delle mestruazioni (già a 8 anni di età) e 55 anni, a meno che il paziente non presenti un fattore di esclusione applicabile che può essere uno dei seguenti:

    • Postmenopausa (nessuna mestruazione per un periodo maggiore o uguale a 12 mesi consecutivi).
    • Anamnesi di isterectomia o salpingo-ovariectomia bilaterale.
    • Insufficienza ovarica (ormone follicolo-stimolante ed estradiolo in menopausa, che hanno ricevuto radioterapia pelvica totale).
    • Storia di legatura bilaterale delle tube o altra procedura di sterilizzazione chirurgica.
15. Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

1. I partecipanti non devono avere altri tumori maligni negli ultimi 2 anni ad eccezione del carcinoma in situ di qualsiasi sito o del carcinoma della cervice adeguatamente trattato (senza recidiva post-resezione o post-radioterapia) o carcinomi basocellulari o a cellule squamose della pelle, duttali carcinoma in situ della mammella o adenocarcinoma prostatico in stadio iniziale a basso rischio con rischio trascurabile di metastasi o morte
2. Sono esclusi i partecipanti precedentemente trattati con anticorpi bispecifici che reindirizzano le cellule T o terapie mirate a MUC16 (compresi i vaccini). Sono esclusi anche i partecipanti che hanno ricevuto terapie CAR-T entro 30 giorni dalla prima dose del farmaco in studio. Tuttavia, i partecipanti precedentemente trattati con terapie del checkpoint immunitario come inibitori del checkpoint immunitario anti-PD1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4 o anti-LAG-3 sono idonei, a condizione che abbiano interrotto queste terapie per almeno almeno 60 giorni (~3 emivite) prima dell’inizio del trattamento in studio con ubamatamab.
3. Sono esclusi i partecipanti che attualmente ricevono terapie antitumorali o che hanno ricevuto terapie antitumorali (compresa la chemioterapia e terapie mirate come tazemetostat) entro 2 settimane (14 giorni) prima del giorno 1 dello studio. Sono idonei i partecipanti che hanno completato la radioterapia palliativa più di 14 giorni prima della prima dose dell'immunoterapia di combinazione.
4. Partecipanti con eventi avversi persistenti di grado ≥ 2 derivanti da precedenti terapie sistemiche che potrebbero confondere il rilevamento tempestivo di eventi avversi immuno-correlati dovuti a ubamatamab e/o cemiplimab o altrimenti ostacolare la partecipazione dei pazienti alla sperimentazione clinica.
5. Partecipanti che hanno subito un intervento chirurgico importante o una lesione traumatica significativa (lesione che richiede > 4 settimane (28 giorni) per guarire) entro 4 settimane (28 giorni) dall'inizio del farmaco in studio, partecipanti che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di qualsiasi importante intervento chirurgico (definito come richiedente anestesia generale).
6. Partecipanti che hanno allotrapianti di organi.
7. Malattia autoimmune nota o sospetta. Sono esclusi da questo studio i partecipanti con una storia di malattia infiammatoria intestinale (inclusa la malattia di Crohn e la colite ulcerosa) e disturbi autoimmuni come l'artrite reumatoide, la sclerosi sistemica progressiva [sclerodermia], il lupus eritematoso sistemico o la vasculite autoimmune [ad esempio la granulomatosi di Wegener]. Sono ammessi a partecipare i partecipanti con una storia di tiroidite di Hashimoto che richiede solo la sostituzione ormonale, diabete di tipo I o psoriasi che non richiede un trattamento sistemico o condizioni che non si prevede si ripresentino in assenza di un fattore esterno.

8. Infezione non controllata da virus dell'immunodeficienza umana, infezione da epatite B o epatite C; o diagnosi di immunodeficienza.

   1. Sono ammessi i partecipanti con HIV che hanno un'infezione controllata (carica virale non rilevabile ad eccezione di segnali clinicamente insignificanti e conta di CD4 superiore a 350 sia spontaneamente che con un regime antivirale stabile).
   2. Sono ammessi i partecipanti con antigene di superficie dell'epatite B positivo (HepBsAg+) che hanno un'infezione controllata (PCR del DNA del virus dell'epatite B nel siero inferiore al limite di rilevamento E che ricevono terapia antivirale per l'epatite B).
   3. I partecipanti con HBsAg negativi ma positivi agli anticorpi core dell'HBV totali (HBc Ab+) sono ammessi con i seguenti requisiti: La PCR del DNA dell'HBV nel siero deve essere testata e se è superiore al limite di rilevamento allo screening, la terapia antivirale per l'HBV deve essere iniziata prima dello studio iscrizione. Se la PCR del DNA dell'HBV nel siero è inferiore al limite di rilevamento, è necessario eseguire il monitoraggio periodico dell'HBsAg ogni 12 mesi +/- 3 mesi.
   4. Sono ammessi i partecipanti positivi agli anticorpi del virus dell'epatite C (HCV Ab +) che hanno un'infezione controllata (HCV RNA non rilevabile mediante PCR spontaneamente o in risposta a un precedente ciclo di terapia anti-HCV con successo).
9. Qualsiasi condizione medica sottostante che, a giudizio dello sperimentatore, renderà pericolosa la somministrazione del farmaco in studio o oscurerà l'interpretazione degli eventi avversi, come una condizione associata a diarrea frequente, nausea o vomito incontrollati. Sono esclusi i pazienti con malattia COVID-19 attiva, come indicato da un test positivo della reazione della polimerasi (PCR). I partecipanti con precedente malattia COVID-19 sono ammessi se sono trascorsi ≥ 30 giorni dall'ultimo test positivo e i sintomi COVID-19 si sono risolti e/o il test PCR è ora negativo.
10. Ai partecipanti non deve essere programmato di ricevere un altro farmaco sperimentale durante questo studio.
11. Partecipanti che assumono steroidi ad alte dosi (ad esempio, > 10 mg di prednisone al giorno o equivalente) o altri farmaci di soppressione immunitaria più potenti (ad esempio, infliximab). Sono consentiti corticosteroidi topici, inalatori, intrarticolari, oculari o intranasali (con assorbimento sistemico minimo). È consentito un breve ciclo (<48 ore) di corticosteroidi sistemici per la profilassi (p. es., dell'allergia al mezzo di contrasto). È consentita anche la terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per l'insufficienza surrenalica (fino a idrocortisone 30 mg/die o equivalente).
12. Valutazione della frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) con LVEF documentata < 50% mediante ecocardiogramma transtoracico (TTE) entro 6 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio. Nei casi di LVEF 45-50% in assenza di sintomi clinici, dopo la revisione e l'autorizzazione da parte del cardiologo, il paziente può essere arruolato.
13. Miocardite attiva, indipendentemente dall'eziologia.
14. Versamento pericardico da moderato a ampio (p. es., > circa 100 ml) misurato mediante ecocardiogramma al basale. L'acquisizione multigate (MUGA) non è sufficiente per valutare il versamento pericardico.
15. Ha una storia di aritmia clinicamente significativa inclusa la fibrillazione atriale o l'impianto di un pacemaker o defibrillatore.

16. Partecipanti che presentano condizioni mediche gravi e/o non controllate o altre condizioni che potrebbero influenzare la loro partecipazione allo studio come:

    1. Insufficienza cardiaca congestizia sintomatica di classe III o IV della New York Heart Association
    2. Angina pectoris instabile, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, infarto miocardico entro 6 mesi dall'inizio del farmaco in studio, aritmia cardiaca grave non controllata o qualsiasi altra malattia cardiaca clinicamente significativa
    3. Infezione sistemica fungina, batterica, virale o di altro tipo non controllata (definita come presenza di segni/sintomi correlati all'infezione in corso e senza miglioramento) nonostante antibiotici o altri trattamenti appropriati.
    4. I partecipanti con una storia di grave malattia psichiatrica sono stati giudicati incapaci di comprendere appieno la natura sperimentale dello studio e i rischi associati alla terapia.
17. I partecipanti non devono avere una storia di altre malattie, disfunzioni metaboliche, risultati dell'esame fisico o risultati clinici di laboratorio che diano il ragionevole sospetto di una malattia o condizione che controindica l'uso di ubamatamab o cemiplimab o che potrebbe influenzare l'interpretazione dei risultati dello studio o rendere il partecipante ad alto rischio di complicanze del trattamento.

18. I partecipanti non devono ricevere l'immunizzazione con vaccini vivi attenuati entro 30 giorni dall'inizio previsto del farmaco in studio.

    UN. Nota: i vaccini antinfluenzali stagionali iniettabili sono generalmente vaccini antinfluenzali inattivati ​​e sono consentiti; tuttavia, i vaccini antinfluenzali intranasali (ad esempio Flu-Mist®) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti.

19. Partecipanti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento o adulti con potenziale riproduttivo che non sono disposti a utilizzare metodi contraccettivi efficaci come definiti sopra.
20. Tutti i partecipanti che non possono essere conformi agli appuntamenti richiesti in questo protocollo non devono essere arruolati in questo studio.
21. Anamnesi di reazioni allergiche attribuite a composti con composizione chimica o biologica simile a ubamatamab o cemiplimab.
22. Partecipanti con malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero il rispetto dei requisiti dello studio.