Phase-II-Studie mit Ubamatamab allein oder in Kombination mit Cemiplimab bei MUC16-exprimierenden SMARCB1-defizienten malignen Erkrankungen

Einschlusskriterien:

1. Teilnehmer mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem RMC (RMC-Kohorte) oder ES (ES-Kohorte), histologisch durch pathologische Expertenprüfung bestätigt und Verlust der SMARCB1-Färbung durch IHC. Teilnehmer mit fortgeschrittenem oder metastasiertem, nicht klassifiziertem Nierenzellkarzinom mit medullärem Phänotyp (einer seltenen SMARCB1-negativen RMC-Variante, die bei Personen ohne Sichelhämoglobinopathien auftritt) sind ebenfalls für die RMC-Kohorte geeignet.

2. Teilnahmeberechtigte Teilnehmer sollten während des Screenings entweder Serum-CA-125-Spiegel von ≥ 70 Einheiten/ml oder einen positiven H-Score von >25 für MUC16 (CA-125) durch IHC in Tumorgeweben nachweisen, die innerhalb von 12 Monaten nach dem Screening entnommen wurden, wie in der EMR der Teilnehmer angegeben:

   1. Der H-Score wird nach der in der IHC üblicherweise verwendeten Standardformel berechnet: H-Score = [(0 x % negative Zellen) + (1 x % schwach positive Zellen) + (2 x % mäßig positive Zellen) + (3 x % stark positive Zellen). Zellen). Wenn beispielsweise 50 % der Tumorzellen eine schwache Färbung zeigen, 30 % der Tumorzellen eine mäßige Färbung zeigen und 20 % der Zellen eine starke Färbung zeigen, wäre der H-Score: (50×1)+(30×2)+ (20×3)=50+60+60=170.
   2. Wenn das Serum-CA-125 ≥ 70 Einheiten/ml beträgt, werden die Teilnehmer unverzüglich eingeschrieben. IHC für MUC16 wird als korrelativer Biomarker verwendet, jedoch nicht für die Studienberechtigung.
   3. Wenn der Serum-CA-125-Wert < 70 Einheiten/ml beträgt, sollte für die Eignung für die Studie die MUC16-Expression vom IHC in Tumorgeweben überprüft werden, die innerhalb von 12 Monaten nach dem Screening entnommen wurden:

   ich. Wenn der H-Score < 25 ist, ist der Patient nicht für die Studie geeignet. ii. Wenn der H-Score ≥ 25 ist, ist der Patient für die Studie geeignet

3. Teilnehmer werden in die RMC-Kohorte aufgenommen, unabhängig davon, ob sie zuvor eine Nephrektomie hatten oder ihren Primärtumor noch in situ haben.
4. Teilnehmer müssen mindestens eine messbare Krankheitsstelle haben, definiert als eine Läsion, die in mindestens einer Dimension (längster aufzuzeichnender Durchmesser) genau gemessen werden kann und mit herkömmlichen Techniken ≥ 15 mm oder mit empfindlicheren Techniken wie ≥ 10 mm misst MRT- oder CT-Scan. Wenn der Patient bereits zuvor einer Bestrahlung der Markerläsion(en) unterzogen wurde, müssen seit der Bestrahlung Hinweise auf eine Progression vorliegen.
5. Die Teilnehmer müssen bei mindestens einer vorherigen Therapielinie Fortschritte gemacht haben.
6. Es müssen Hinweise auf eine Progression während oder nach der letzten Behandlung vorliegen.

7. ECOG-Leistungsstatus 0-1

   A. HINWEIS: Wenn der Teilnehmer aufgrund einer Lähmung nicht gehen kann, aber im Rollstuhl mobil ist, gilt der Teilnehmer zur Beurteilung seines Leistungsstatus als gehfähig.

8. Alter (zum Zeitpunkt der Einwilligung/Zustimmung): ≥ 18 Jahre

   A. RMC ist das dritthäufigste Nierenzellkarzinom bei Kindern und jungen Erwachsenen in den Vereinigten Staaten21 und während wir zunächst Teilnehmer im Alter von ≥ 18 Jahren einschreiben, werden wir in Abstimmung mit Regeneron erwägen, pädiatrische Teilnehmer im Alter von ≥ 12 Jahren zuzulassen, wenn keine Studie zur Begrenzung der Toxizität vorliegt (TOX), wie in Abschnitt 9.1.2 definiert, nach der Zwischenanalyse der ersten 10 eingeschriebenen Teilnehmer und basierend auf den zu diesem Zeitpunkt gesammelten pharmakokinetischen/pharmakodynamischen Daten von Ubamatamab in dieser Population. Wenn diese Kriterien erfüllt sind, werden jugendliche Teilnehmer im Alter von 12 Jahren und älter mit unterschriebener Zustimmung und Zustimmung der Eltern gemäß den institutionellen Richtlinien und Anforderungen zugelassen, sofern ihr Gewicht > 40 kg beträgt, da dies die untere Gewichtsgrenze für die Sicherheit darstellt nach Ubamatamab mit oder ohne Cemiplimab-Exposition wurde festgestellt.

9. Zustimmung zum Begleitlaborprotokoll 2014-0938 von MD Anderson

10. Die Teilnehmer müssen über eine ausreichende Organ- und Knochenmarksfunktion verfügen, wie unten definiert:

    Hämoglobina ≥ 9 g/dl (Behandlung zulässig) Absolute Neutrophilenzahlb ≥ 1.000/µL Blutplättchen ≥ 75.000/µL Gesamtbilirubin ≤ 1,5 mg/dl AST (SGOT) oder ALT (SGPT) ≤ 2,5 X institutionelle ULN, außer bei bekannter Lebermetastasierung, wobei ≤ 5 x ULN Serumkreatininc ≤ 1,5 x ULN nach Geschlecht sein kann (solange der Patient keine Dialyse benötigt)

    a Kann innerhalb des Screening-Zeitraums eine Transfusion erhalten b Ohne Wachstumsfaktorunterstützung (Filgrastim oder Pegfilgrastim) für mindestens 14 Tage c Wenn Kreatinin nicht <1,5×ULN ist, dann berechnen Sie es mit Cockcroft-Gault-Methoden oder lokalen institutionellen Standards und CrCl muss >30 sein ml/kg/1,73 m2

11. Teilnehmer mit kontrollierten Hirnmetastasen werden in das Protokoll aufgenommen, wenn die Hirnmetastasen chirurgisch reseziert oder mit Radiochirurgie oder Gammamesser behandelt wurden, ohne dass es 1 Monat (4 Wochen) zu Rezidiven oder Ödemen kam. Teilnehmer, die aktiv Glukokortikoide gegen unkontrollierte Hirn- oder leptomeningeale Metastasen benötigen, sind nicht teilnahmeberechtigt.
12. Bei Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) muss innerhalb von 24 Stunden vor Beginn der Studienmedikation ein negativer Schwangerschaftstest im Serum oder Urin (Mindestempfindlichkeit 25 IU/L oder äquivalente HCG-Einheiten) vorliegen.
13. Frauen dürfen nicht stillen.

14. WOCBP muss zustimmen, die Anweisungen für die Verhütungsmethode(n) ab dem Zeitpunkt der Registrierung für die Behandlung für die Dauer der Behandlung mit dem/den Studienmedikament(en) plus 5 Halbwertszeiten des/der Studienmedikament(e) plus 30 Tage (Dauer des Ovulationszyklus) zu befolgen ) für insgesamt 5 Monate nach Abschluss der Behandlung. Männer müssen ab dem Zeitpunkt der Registrierung für die Behandlung bis 7 Monate nach der letzten Protokollbehandlung einer wirksamen Empfängnisverhütung zustimmen.

    Die Ermittler müssen WOCBP und männliche Teilnehmer, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, über die Bedeutung der Schwangerschaftsprävention und die Auswirkungen einer unerwarteten Schwangerschaft beraten. Die Ermittler müssen WOCBP und männliche Teilnehmer, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, über die Anwendung hochwirksamer Verhütungsmethoden beraten. Hochwirksame Verhütungsmethoden weisen bei konsequenter und korrekter Anwendung eine Ausfallrate von < 1 % pro Jahr auf.

    Zugelassene Verhütungsmethoden sind: Hormonelle Empfängnisverhütung (d. h. Antibabypille, Injektion, Implantat, transdermales Pflaster, Vaginalring), Intrauterinpessar (IUP), Tubenligatur oder Hysterektomie, Patient/Partner nach Vasektomie, implantierbare oder injizierbare Kontrazeptiva und Kondome plus Spermizid. Es ist eine akzeptable Praxis, während der gesamten Dauer der Studie und der Auswaschphase keine sexuellen Aktivitäten auszuüben. Allerdings sind regelmäßige Abstinenz, die Rhythmusmethode und die Entzugsmethode keine akzeptablen Methoden zur Empfängnisverhütung. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.

    Männer, die nach diesem Protokoll behandelt oder aufgenommen werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und 7 Monate nach Abschluss der Ubamatamab/Cemiplimab-Verabreichung eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden.

    Die Auswirkungen von Ubamatamab/Cemiplimab auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund und weil Immuntherapeutika sowie andere in dieser Studie verwendete Therapeutika bekanntermaßen teratogen sind, müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer vorher einer angemessenen Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme. (Siehe Richtlinie zur Schwangerschaftsbeurteilung MD Anderson Institutional Policy # CLN1114). Dazu gehören alle weiblichen Teilnehmer zwischen Beginn der Menstruation (bereits im Alter von 8 Jahren) und 55 Jahren, es sei denn, bei der Patientin liegt ein anwendbarer Ausschlussfaktor vor, der einer der folgenden sein kann:

    • Postmenopausal (keine Menstruation in mindestens 12 aufeinanderfolgenden Monaten).
    • Vorgeschichte einer Hysterektomie oder einer bilateralen Salpingo-Oophorektomie.
    • Eierstockversagen (follikelstimulierendes Hormon und Östradiol in den Wechseljahren, die eine Ganzbecken-Strahlentherapie erhalten haben).
    • Vorgeschichte einer bilateralen Tubenligatur oder eines anderen chirurgischen Sterilisationsverfahrens.
15. Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

1. Die Teilnehmer dürfen innerhalb der letzten 2 Jahre keine anderen bösartigen Erkrankungen gehabt haben, mit Ausnahme von In-situ-Karzinomen an irgendeiner Stelle oder ausreichend behandelten (ohne Wiederauftreten nach Resektion oder Strahlentherapie) Karzinomen des Gebärmutterhalses oder Basal- oder Plattenepithelkarzinomen der Haut, Duktalkarzinome Karzinom in situ der Brust oder Prostata-Adenokarzinom im Frühstadium mit geringem Risiko und vernachlässigbarem Risiko für Metastasierung oder Tod
2. Teilnehmer, die zuvor mit T-Zell-umleitenden bispezifischen Antikörpern oder MUC16-zielgerichteten Therapien (einschließlich Impfstoffen) behandelt wurden, sind ausgeschlossen. Teilnehmer, die CAR-T-Therapien innerhalb von 30 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments erhalten haben, sind ebenfalls ausgeschlossen. Allerdings sind Teilnehmer, die zuvor mit Immun-Checkpoint-Therapien wie Anti-PD1-, Anti-PD-L1-, Anti-CTLA-4- oder Anti-LAG-3-Immun-Checkpoint-Inhibitoren behandelt wurden, teilnahmeberechtigt, sofern sie diese Therapien seit mindestens einem Jahr nicht mehr erhalten mindestens 60 Tage (~3 Halbwertszeiten) vor Beginn der Studienbehandlung mit Ubamatamab.
3. Teilnehmer, die derzeit Krebstherapien erhalten oder die innerhalb von 2 Wochen (14 Tagen) vor Studientag 1 Krebstherapien (einschließlich Chemotherapie und gezielte Therapien wie Tazemetostat) erhalten haben, sind ausgeschlossen. Teilnahmeberechtigt sind Teilnehmer, die eine palliative Strahlentherapie mehr als 14 Tage vor der ersten Dosis der Kombinationsimmuntherapie abgeschlossen haben.
4. Teilnehmer mit anhaltenden unerwünschten Ereignissen vom Grad ≥2 aus früheren systemischen Therapien, die die rechtzeitige Erkennung immunbedingter unerwünschter Ereignisse aufgrund von Ubamatamab und/oder Cemiplimab erschweren oder die Teilnahme des Patienten an der klinischen Studie anderweitig behindern würden.
5. Teilnehmer, die sich innerhalb von 4 Wochen (28 Tagen) nach Beginn der Studienmedikation einer größeren Operation oder einer erheblichen traumatischen Verletzung (Verletzung, deren Heilung > 4 Wochen (28 Tage) dauert) unterzogen haben, Teilnehmer, die sich nicht von den Nebenwirkungen einer größeren Erkrankung erholt haben Operation (definiert als eine Vollnarkose erforderlich).
6. Teilnehmer mit Organ-Allotransplantaten.
7. Bekannte oder vermutete Autoimmunerkrankung. Teilnehmer mit einer Vorgeschichte von entzündlichen Darmerkrankungen (einschließlich Morbus Crohn und Colitis ulcerosa) und Autoimmunerkrankungen wie rheumatoider Arthritis, systemischer progressiver Sklerose [Sklerodermie], systemischem Lupus erythematodes oder autoimmuner Vaskulitis [z. B. Wegener-Granulomatose] sind von dieser Studie ausgeschlossen. Teilnehmen dürfen Teilnehmer mit einer Vorgeschichte von Hashimoto-Thyreoiditis, die nur einen Hormonersatz erfordert, Typ-I-Diabetes oder Psoriasis, die keine systemische Behandlung erfordert, oder Erkrankungen, von denen nicht zu erwarten ist, dass sie ohne einen externen Auslöser erneut auftreten.

8. Unkontrollierte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus, Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Infektion; oder Diagnose einer Immunschwäche.

   1. Teilnehmer mit HIV, die eine kontrollierte Infektion haben (nicht nachweisbare Viruslast mit Ausnahme klinisch unbedeutender Blips und CD4-Zahl über 350, entweder spontan oder unter einem stabilen antiviralen Regime) sind zugelassen.
   2. Zugelassen sind Teilnehmer mit positivem Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HepBsAg+), die eine kontrollierte Infektion haben (Serum-Hepatitis-B-Virus-DNA-PCR, die unter der Nachweisgrenze liegt UND eine antivirale Therapie gegen Hepatitis B erhält).
   3. Teilnehmer mit HBsAg-negativ, aber insgesamt positivem HBV-Kernantikörper (HBc Ab+) sind unter folgenden Voraussetzungen zugelassen: Serum-HBV-DNA-PCR sollte getestet werden und wenn es über der Nachweisgrenze beim Screening liegt, muss vor der Studie eine antivirale Therapie gegen HBV eingeleitet werden Eintrag. Wenn die Serum-HBV-DNA-PCR unter der Nachweisgrenze liegt, muss alle 12 Monate +/- 3 Monate eine regelmäßige Überwachung des HBsAg durchgeführt werden.
   4. Teilnehmer, die positiv auf Hepatitis-C-Virus-Antikörper (HCV Ab +) sind und eine kontrollierte Infektion haben (nicht nachweisbare HCV-RNA durch PCR, entweder spontan oder als Reaktion auf eine erfolgreiche vorangegangene Anti-HCV-Therapie), sind zugelassen.
9. Jeder zugrunde liegende medizinische Zustand, der nach Ansicht des Prüfers die Verabreichung des Studienmedikaments gefährlich macht oder die Interpretation unerwünschter Ereignisse erschwert, wie z. B. ein Zustand, der mit häufigem Durchfall, unkontrollierter Übelkeit oder Erbrechen einhergeht. Patienten mit aktiver COVID-19-Erkrankung, die durch einen positiven Polymerase-Reaktionstest (PCR) angezeigt wird, sind ausgeschlossen. Teilnehmer mit einer früheren COVID-19-Erkrankung sind zugelassen, wenn ≥ 30 Tage nach dem letzten positiven Test vergangen sind und die COVID-19-Symptome abgeklungen sind und/oder der PCR-Test jetzt negativ ist.
10. Den Teilnehmern darf während dieser Studie nicht die Einnahme eines anderen experimentellen Medikaments eingeplant werden.
11. Teilnehmer, die hochdosierte Steroide (z. B. > 10 mg Prednison täglich oder gleichwertig) oder andere wirksamere Medikamente zur Immunsuppression (z. B. Infliximab) einnehmen. Topische, inhalative, intraartikuläre, okulare oder intranasale Kortikosteroide (mit minimaler systemischer Absorption) sind zulässig. Eine kurze Behandlung (<48 Stunden) mit systemischen Kortikosteroiden zur Prophylaxe (z. B. bei einer Kontrastmittelallergie) ist zulässig. Zulässig ist auch eine physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebenniereninsuffizienz (bis zu 30 mg Hydrocortison/Tag oder Äquivalent).
12. Beurteilung der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) mit dokumentierter LVEF < 50 % durch transthorakales Echokardiogramm (TTE) innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung. Bei einem LVEF von 45–50 % ohne klinische Symptome kann der Patient nach Überprüfung und Freigabe durch einen Kardiologen aufgenommen werden.
13. Aktive Myokarditis, unabhängig von der Ätiologie.
14. Mäßiger bis großer Perikarderguss (z. B. > etwa 100 ml), gemessen durch Echokardiogramm zu Studienbeginn. Die Multigated Acquisition (MUGA) reicht zur Beurteilung eines Perikardergusses nicht aus.
15. Hat in der Vergangenheit eine klinisch bedeutsame Arrhythmie einschließlich Vorhofflimmern oder die Implantation eines Herzschrittmachers oder Defibrillators.

16. Teilnehmer, die unter schweren und/oder unkontrollierten Erkrankungen oder anderen Erkrankungen leiden, die ihre Teilnahme an der Studie beeinträchtigen könnten, wie zum Beispiel:

    1. Symptomatische Herzinsuffizienz der New York Heart Association Klasse III oder IV
    2. Instabile Angina pectoris, symptomatische Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten nach Beginn der Studienmedikation, schwerwiegende unkontrollierte Herzrhythmusstörungen oder jede andere klinisch signifikante Herzerkrankung
    3. Systemische Pilz-, Bakterien-, Virus- oder andere Infektionen, die trotz geeigneter Antibiotika oder anderer Behandlung nicht unter Kontrolle gebracht werden können (definiert als anhaltende Anzeichen/Symptome im Zusammenhang mit der Infektion und ohne Besserung).
    4. Teilnehmer mit einer Vorgeschichte schwerer psychiatrischer Erkrankungen wurden als nicht in der Lage beurteilt, den Untersuchungscharakter der Studie und die mit der Therapie verbundenen Risiken vollständig zu verstehen.
17. Bei den Teilnehmern dürfen in der Vorgeschichte keine anderen Krankheiten, keine Stoffwechselstörungen, keine körperlichen Untersuchungsbefunde oder keine klinischen Laborbefunde vorliegen, die einen begründeten Verdacht auf eine Krankheit oder einen Zustand begründen, der die Anwendung von Ubamatamab oder Cemiplimab kontraindiziert oder die Interpretation der Ergebnisse der Studie oder des Renderings beeinträchtigen könnte Der Teilnehmer ist einem hohen Risiko für Behandlungskomplikationen ausgesetzt.

18. Die Teilnehmer sollten innerhalb von 30 Tagen nach dem geplanten Beginn der Studienmedikation keine Impfung mit abgeschwächten Lebendimpfstoffen erhalten.

    A. Hinweis: Saisonale Grippeimpfstoffe zur Injektion sind im Allgemeinen inaktivierte Grippeimpfstoffe und zulässig; Allerdings sind intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. Flu-Mist®) abgeschwächte Lebendimpfstoffe und nicht zulässig.

19. Weibliche Teilnehmer, die schwanger sind oder stillen, oder Erwachsene im fortpflanzungsfähigen Alter, die nicht bereit sind, wirksame Verhütungsmethoden wie oben definiert anzuwenden.
20. Teilnehmer, die die in diesem Protokoll geforderten Termine nicht einhalten können, dürfen nicht in diese Studie aufgenommen werden.
21. Vorgeschichte allergischer Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Ubamatamab oder Cemiplimab zurückzuführen sind.
22. Teilnehmer mit psychiatrischen Erkrankungen/sozialen Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.