Badanie fazy II dotyczące stosowania ubamatamabu w monoterapii lub w skojarzeniu z cemiplimabem w nowotworach złośliwych z ekspresją MUC16 i niedoborem SMARCB1

Kryteria przyjęcia:

1. Uczestnicy z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym RMC (kohorta RMC) lub ES (kohorta ES) potwierdzonym histologicznie w eksperckim przeglądzie patologicznym i utratą barwienia SMARCB1 przez IHC. Do kohorty RMC kwalifikują się również uczestnicy z zaawansowanym lub przerzutowym niesklasyfikowanym rakiem nerkowokomórkowym o fenotypie rdzeniastym (rzadki wariant RMC ujemny pod względem SMARCB1 występujący u osób bez hemoglobinopatii sierpowatej).

2. Kwalifikujący się uczestnicy powinni wykazać poziom CA-125 w surowicy ≥ 70 jednostek/ml podczas badania przesiewowego lub dodatni wynik H > 25 dla MUC16 (CA-125) według IHC w tkankach nowotworowych pobranych w ciągu 12 miesięcy od badania przesiewowego, jak wskazano w EMR uczestnika:

   1. Wynik H oblicza się przy użyciu standardowego wzoru powszechnie stosowanego w IHC: Wynik H = [(0 x % komórek ujemnych) + (1 x % komórek słabo pozytywnych) + (2 x % komórek umiarkowanie pozytywnych) + (3 x % silnie pozytywnych komórki). Na przykład, jeśli 50% komórek nowotworowych wykazuje słabe barwienie, 30% komórek nowotworowych wykazuje umiarkowane barwienie, a 20% komórek wykazuje silne barwienie, wynik H będzie wynosić: (50×1)+(30×2)+ (20×3)=50+60+60=170.
   2. Jeśli poziom CA-125 w surowicy będzie ≥ 70 jednostek/ml, uczestnicy zostaną zapisani bezzwłocznie. IHC dla MUC16 zostanie wykorzystane jako korelacyjny biomarker, ale nie do celów kwalifikowalności do badania.
   3. Jeżeli CA-125 w surowicy < 70 jednostek/ml, wówczas w celu zakwalifikowania do badania ekspresję MUC16 należy sprawdzić za pomocą IHC w tkankach nowotworowych pobranych w ciągu 12 miesięcy od badania przesiewowego:

   I. Jeśli wynik H wynosi < 25, pacjent nie będzie kwalifikował się do badania ii. Jeśli wynik H ≥ 25, pacjent będzie kwalifikował się do badania

3. Uczestnicy będą kwalifikować się do kohorty RMC niezależnie od tego, czy przeszli wcześniej nefrektomię, czy nadal mają in situ guz pierwotny.
4. Uczestnicy muszą mieć co najmniej jedno mierzalne miejsce choroby, zdefiniowane jako zmiana, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższa zarejestrowana średnica) i której wymiary wynoszą ≥ 15 mm w przypadku technik konwencjonalnych lub ≥ 10 mm w przypadku bardziej czułych technik, takich jak Skan MRI lub CT. Jeżeli pacjent był już wcześniej napromieniany w kierunku zmiany markerowej, muszą istnieć dowody na progresję choroby od czasu napromieniania.
5. Uczestnicy muszą uzyskać postęp na co najmniej jednej linii wcześniejszej terapii.
6. Muszą istnieć dowody na progresję choroby w trakcie lub po zastosowaniu ostatniego schematu leczenia.

7. Stan wydajności ECOG 0-1

   A. UWAGA: Jeżeli uczestnik nie jest w stanie chodzić z powodu paraliżu, ale porusza się na wózku inwalidzkim, na potrzeby oceny jego sprawności uznaje się, że uczestnik jest ambulatoryjny.

8. Wiek (w momencie wyrażenia zgody): ≥ 18 lat

   A. RMC jest trzecim pod względem częstości występowania rakiem nerkowokomórkowym u dzieci i młodych dorosłych w Stanach Zjednoczonych21 i choć początkowo do badania będziemy włączać uczestników w wieku ≥18 lat, w porozumieniu z firmą Regeneron rozważymy dopuszczenie do badania pacjentów w wieku ≥12 lat, jeśli nie będzie badania ograniczającego toksyczność (TOX), zgodnie z definicją w punkcie 9.1.2., po tymczasowej analizie pierwszych 10 uczestników włączonych do badania i w oparciu o zgromadzone dane farmakokinetyczne/farmakodynamiczne dotyczące ubamatamabu w tej populacji w tamtym czasie. Jeśli te kryteria zostaną spełnione, dopuszczeni zostaną uczestnicy w wieku 12 lat i starsi, za pisemną zgodą i zgodą rodziców, zgodnie z wytycznymi i wymogami instytucjonalnymi, pod warunkiem, że ich waga przekracza 40 kg, biorąc pod uwagę, że jest to dolny limit wagi, dla którego bezpieczeństwo po podaniu uubamatamabu z ekspozycją na cemiplimab lub bez niej.

9. Zgoda na protokół laboratorium towarzyszącego MD Anderson 2014-0938

10. Uczestnicy muszą mieć odpowiednią funkcję narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

    Hemoglobina ≥ 9 g/dl (leczenie dozwolone) Bezwzględna liczba neutrofilówb ≥ 1000/µL Płytki krwi ≥ 75 000/µL Bilirubina całkowita ≤ 1,5 mg/dl AST(SGOT) lub ALT (SGPT) ≤ 2,5 x GGN instytucji, z wyjątkiem znanych przerzutów do wątroby, gdzie może wynosić ≤ 5 x GGN w surowicy Kreatyninac ≤ 1,5 x GGN w zależności od płci (o ile pacjent nie wymaga dializy)

    a Może otrzymać transfuzję w okresie przesiewowym b Bez wspomagania czynnikiem wzrostu (filgrastym lub pegfilgrastym) przez co najmniej 14 dni c Jeśli kreatynina nie wynosi <1,5 × GGN, należy obliczyć metodą Cockcrofta-Gaulta lub lokalnym standardem instytucjonalnym, a CrCl musi wynosić > 30 ml/kg/1,73 m2

11. Uczestnicy z kontrolowanymi przerzutami do mózgu są dopuszczeni do protokołu, jeśli przerzuty do mózgu zostały wycięte chirurgicznie lub leczone radiochirurgią lub nożem gamma, bez nawrotów lub obrzęków przez 1 miesiąc (4 tygodnie). Uczestnicy aktywnie wymagający glikokortykosteroidów z powodu niekontrolowanych przerzutów do mózgu lub opon mózgowo-rdzeniowych nie kwalifikują się.
12. Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego w surowicy lub moczu (minimalna czułość 25 j.m./l lub równoważne jednostki HCG) w ciągu 24 godzin przed rozpoczęciem podawania badanego leku.
13. Kobietom nie wolno karmić piersią.

14. WOCBP musi wyrazić zgodę na przestrzeganie instrukcji dotyczących metod antykoncepcji od chwili rejestracji do leczenia przez okres leczenia badanym lekiem(ami) plus 5 okresów półtrwania badanego(ych) leku(ów) plus 30 dni (czas trwania cyklu owulacyjnego ) łącznie przez 5 miesięcy po zakończeniu leczenia. Mężczyźni muszą wyrazić zgodę na skuteczną antykoncepcję od chwili rejestracji na leczenie do 7 miesięcy po ostatnim leczeniu protokołowym.

    Badacze powinni doradzać WOCBP i uczestnikom płci męskiej, którzy są aktywni seksualnie z WOCBP, w sprawie znaczenia zapobiegania ciąży i konsekwencji nieoczekiwanej ciąży. Badacze doradzają WOCBP i uczestnikom płci męskiej, którzy są aktywni seksualnie z WOCBP, w sprawie stosowania wysoce skutecznych metod antykoncepcji. Wysoce skuteczne metody antykoncepcji charakteryzują się awaryjnością < 1% rocznie, jeśli są stosowane konsekwentnie i prawidłowo.

    Zatwierdzone metody kontroli urodzeń są następujące: Antykoncepcja hormonalna (tj. pigułki antykoncepcyjne, zastrzyki, implanty, plaster przezskórny, pierścień dopochwowy), wkładka wewnątrzmaciczna (IUD), podwiązanie jajowodów lub histerektomia, pacjentka/partner po wazektomii, wszczepialne lub wstrzykiwane środki antykoncepcyjne oraz prezerwatywy i środki plemnikobójcze. Nieangażowanie się w aktywność seksualną przez cały czas trwania badania i okres wypłukania leku jest akceptowalną praktyką; jednakże okresowa abstynencja, metoda rytmiczna i metoda odstawienia nie są akceptowalnymi metodami kontroli urodzeń. Jeżeli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży w czasie, gdy ona lub jej partner uczestniczy w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego.

    Mężczyźni leczeni lub włączeni do tego protokołu muszą również zgodzić się na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed badaniem, przez cały okres udziału w badaniu i 7 miesięcy po zakończeniu podawania ubamatamabu/cemiplimabu.

    Nie jest znany wpływ ubamatamabu/cemiplimabu na rozwijający się płód ludzki. Z tego powodu oraz dlatego, że wiadomo, że immunoterapia, a także inne środki terapeutyczne stosowane w tym badaniu mają działanie teratogenne, kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą zgodzić się na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalna lub barierowa metoda kontroli urodzeń; abstynencja) przed przystąpienia do badania oraz na czas trwania udziału w badaniu. (Patrz Polityka oceny ciąży MD Anderson Institutional Policy nr CLN1114). Obejmuje to wszystkie uczestniczki w okresie od początku miesiączki (już w wieku 8 lat) do 55. roku życia, chyba że u pacjentki występuje mający zastosowanie czynnik wykluczający, którym może być jeden z poniższych:

    • Okres pomenopauzalny (brak miesiączki przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy).
    • Historia histerektomii lub obustronnej salpingooforektomii.
    • Niewydolność jajników (hormon folikulotropowy i estradiol w okresie menopauzalnym, u których zastosowano radioterapię całej miednicy).
    • Historia obustronnego podwiązania jajowodów lub innego zabiegu chirurgicznej sterylizacji.
15. Umiejętność zrozumienia i chęć podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.

Kryteria wyłączenia:

1. Uczestnicy nie mogą cierpieć na żadne inne nowotwory złośliwe w ciągu ostatnich 2 lat, z wyjątkiem raka in situ o dowolnej lokalizacji lub odpowiednio leczonego (bez nawrotu po resekcji lub po radioterapii) raka szyjki macicy lub raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, raka przewodowego rak in situ piersi lub gruczolakorak prostaty we wczesnym stadium niskiego ryzyka z znikomym ryzykiem przerzutów lub śmierci
2. Wykluczeni są uczestnicy wcześniej leczeni bispecyficznymi przeciwciałami przekierowującymi limfocyty T lub terapiami ukierunkowanymi na MUC16 (w tym szczepionkami). Wykluczeni są także uczestnicy, którzy otrzymali terapie CAR-T w ciągu 30 dni od pierwszej dawki badanego leku. Jednakże uczestnicy wcześniej leczeni terapiami immunologicznych punktów kontrolnych, takimi jak inhibitory immunologicznych punktów kontrolnych anty-PD1, anty-PD-L1, anty-CTLA-4 lub anty-LAG-3, kwalifikują się, pod warunkiem, że nie stosowali tych terapii przez co najmniej co najmniej 60 dni (~3 okresy półtrwania) przed rozpoczęciem leczenia bamatamabem.
3. Wykluczeni są uczestnicy obecnie otrzymujący terapie przeciwnowotworowe lub którzy otrzymali terapie przeciwnowotworowe (w tym chemioterapię i terapie celowane, takie jak tazemetostat) w ciągu 2 tygodni (14 dni) przed dniem 1 badania. Kwalifikują się uczestnicy, którzy ukończyli radioterapię paliatywną więcej niż 14 dni przed pierwszą dawką immunoterapii skojarzonej.
4. Uczestnicy, u których w wyniku wcześniejszego leczenia systemowego wystąpiły utrzymujące się zdarzenia niepożądane stopnia ≥2, które utrudniałyby wczesne wykrycie zdarzeń niepożądanych o podłożu immunologicznym spowodowanych uubamatamabem i/lub cemiplimabem lub w inny sposób utrudniałyby udział pacjentów w badaniu klinicznym.
5. Uczestnicy, którzy przeszli poważną operację lub poważny uraz pourazowy (uraz wymagający > 4 tygodni (28 dni) do zagojenia) w ciągu 4 tygodni (28 dni) od rozpoczęcia podawania badanego leku, uczestnicy, którzy nie wyzdrowiali po skutkach ubocznych jakiegokolwiek poważnego operacja (definiowana jako wymagająca znieczulenia ogólnego).
6. Uczestnicy, którzy mają alloprzeszczepy narządów.
7. Znana lub podejrzewana choroba autoimmunologiczna. Uczestnicy z chorobą zapalną jelit w wywiadzie (w tym chorobą Leśniowskiego-Crohna i wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego) oraz chorobami autoimmunologicznymi, takimi jak reumatoidalne zapalenie stawów, twardzina postępująca układowa [twardzina skóry], toczeń rumieniowaty układowy lub autoimmunologiczne zapalenie naczyń [np. ziarniniakowatość Wegenera] są wykluczeni z tego badania. W badaniu mogą brać udział uczestnicy, u których w przeszłości występowała choroba Hashimoto wymagająca jedynie hormonalnej terapii zastępczej, cukrzyca typu I, łuszczyca niewymagająca leczenia ogólnoustrojowego lub schorzenia, których nie przewiduje się nawrotu w przypadku braku czynników zewnętrznych.

8. Niekontrolowane zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności, zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub wirusem zapalenia wątroby typu C; lub diagnoza niedoborów odporności.

   1. Dopuszczeni są uczestnicy zakażeni wirusem HIV, którzy mają kontrolowaną infekcję (niewykrywalny poziom wirusa z wyjątkiem nieistotnych klinicznie impulsów i liczby komórek CD4 powyżej 350, spontanicznie lub w ramach stałego schematu leczenia przeciwwirusowego).
   2. Dopuszczeni są uczestnicy z dodatnim antygenem powierzchniowym wirusa zapalenia wątroby typu B (HepBsAg+), którzy mają kontrolowaną infekcję (PCR DNA wirusa zapalenia wątroby typu B w surowicy poniżej granicy wykrywalności ORAZ otrzymują leczenie przeciwwirusowe na wirusowe zapalenie wątroby typu B).
   3. Dopuszcza się uczestników z ujemnym wynikiem oznaczenia HBsAg, ale dodatnim pod względem całkowitego przeciwciała rdzeniowego HBV (HBc Ab+) po spełnieniu następujących wymagań: Należy wykonać badanie PCR DNA HBV w surowicy, a jeśli wynik przekracza granicę wykrywalności podczas badania przesiewowego, przed badaniem należy rozpocząć leczenie przeciwwirusowe w kierunku HBV wejście. Jeżeli wynik PCR HBV DNA w surowicy jest poniżej granicy wykrywalności, należy przeprowadzać okresowe monitorowanie poziomu HBsAg co 12 miesięcy +/- 3 miesiące.
   4. Dopuszczeni są uczestnicy, którzy mają przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV Ab +), którzy mają kontrolowaną infekcję (niewykrywalny RNA HCV metodą PCR samoistnie lub w odpowiedzi na pomyślną wcześniejszą terapię anty-HCV).
9. Wszelkie podstawowe schorzenia, które w opinii Badacza spowodują, że podanie badanego leku będzie niebezpieczne lub utrudni interpretację zdarzeń niepożądanych, np. stan związany z częstą biegunką, niekontrolowanymi nudnościami lub wymiotami. Wykluczeni są pacjenci z aktywną chorobą COVID-19, na którą wskazuje dodatni wynik testu reakcji polimerazy (PCR). Uczestnicy, u których w przeszłości występowała choroba COVID-19, są dopuszczeni, jeśli od ostatniego pozytywnego testu minęło ≥ 30 dni, a objawy COVID-19 ustąpiły i/lub wynik testu PCR jest teraz negatywny.
10. W trakcie tego badania uczestnikom nie wolno planować przyjmowania innego leku eksperymentalnego.
11. Uczestnicy przyjmujący duże dawki steroidów (np. > 10 mg prednizonu na dobę lub jego odpowiednik) lub inne silniejsze leki immunosupresyjne (np. infliksymab). Dozwolone są kortykosteroidy podawane miejscowo, wziewnie, dostawowo, do oka lub donosowo (przy minimalnym wchłanianiu ogólnoustrojowym). Dopuszczalna jest krótka kuracja (<48 godzin) kortykosteroidami stosowanymi ogólnoustrojowo w profilaktyce (np. w przypadku alergii na barwnik kontrastowy). Dozwolona jest także fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy (do 30 mg hydrokortyzonu na dobę lub równoważnej dawki).
12. Ocena frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) z udokumentowaną LVEF < 50% za pomocą echokardiogramu przezklatkowego (TTE) w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem. W przypadku LVEF 45-50% przy braku objawów klinicznych, po ocenie i uzyskaniu zgody kardiologa, pacjenta można włączyć do badania.
13. Aktywne zapalenie mięśnia sercowego, niezależnie od etiologii.
14. Umiarkowany do dużego wysięk osierdziowy (np. > około 100 ml) mierzony na podstawie badania echokardiograficznego na początku badania. Akwizycja wielobramkowa (MUGA) nie jest wystarczająca do oceny wysięku osierdziowego.
15. Czy u pacjenta występowała kiedykolwiek klinicznie istotna arytmia, w tym migotanie przedsionków lub wszczepienie rozrusznika serca lub defibrylatora.

16. Uczestnicy, którzy cierpią na jakiekolwiek poważne i/lub niekontrolowane schorzenia lub inne schorzenia, które mogą mieć wpływ na ich udział w badaniu, takie jak:

    1. Objawowa zastoinowa niewydolność serca klasy III lub IV według New York Heart Association
    2. Niestabilna dławica piersiowa, objawowa zastoinowa niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy od rozpoczęcia stosowania badanego leku, poważna, niekontrolowana arytmia serca lub jakakolwiek inna klinicznie istotna choroba serca
    3. Ogólnoustrojowa infekcja grzybicza, bakteryjna, wirusowa lub inna, która nie jest kontrolowana (definiowana jako utrzymujące się oznaki/objawy związane z infekcją i brak poprawy) pomimo odpowiednich antybiotyków lub innego leczenia.
    4. Uznano, że uczestnicy, u których w przeszłości występowały poważne choroby psychiczne, nie byli w stanie w pełni zrozumieć badawczego charakteru badania i ryzyka związanego z terapią.
17. Uczestnicy nie mogą mieć w wywiadzie innych chorób, zaburzeń metabolicznych, wyników badania fizykalnego lub wyników badań laboratoryjnych dających uzasadnione podejrzenie istnienia choroby lub stanu, który stanowi przeciwwskazanie do stosowania uubamatamabu lub cemiplimabu lub który mógłby mieć wpływ na interpretację wyników badania lub spowodować uczestnik obciążony wysokim ryzykiem powikłań leczenia.

18. Uczestnicy nie powinni otrzymywać szczepień atenuowanymi żywymi szczepionkami w ciągu 30 dni od planowanego rozpoczęcia podawania badanego leku.

    A. Uwaga: Szczepionki przeciwko grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół inaktywowanymi szczepionkami przeciw grypie i są dozwolone; jednakże szczepionki przeciw grypie donosowe (np. Flu-Mist®) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone.

19. Uczestniczki w ciąży lub karmiące piersią, a także osoby dorosłe w wieku rozrodczym, które nie chcą stosować skutecznych metod kontroli urodzeń zdefiniowanych powyżej.
20. Uczestnicy, którzy nie mogą dotrzymać terminów wymaganych w niniejszym protokole, nie mogą zostać włączeni do tego badania.
21. Historia reakcji alergicznych na związki o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do bamatamabu lub cemiplimabu.
22. Uczestnicy cierpiący na choroby psychiczne/sytuacje społeczne, które ograniczałyby zgodność z wymogami badania.