Fáze II studie Ubamatamabu samotného nebo v kombinaci s cemiplimabem u malignit s deficitem SMARCB1 vyjadřujícím MUC16

Kritéria pro zařazení:

1. Účastníci s lokálně pokročilým nebo metastatickým RMC (skupina RMC) nebo ES (kohorta ES) histologicky potvrzenými odborným patologickým vyšetřením a ztrátou barvení SMARCB1 pomocí IHC. Účastníci s pokročilým nebo metastazujícím neklasifikovaným renálním karcinomem s medulárním fenotypem (vzácná SMARCB1 negativní varianta RMC vyskytující se u jedinců bez srpkovitých hemoglobinopatií) jsou také vhodní pro kohortu RMC.

2. Způsobilí účastníci by měli prokázat sérové ​​hladiny CA-125 ≥ 70 jednotek/ml během screeningu nebo pozitivní H skóre >25 pro MUC16 (CA-125) pomocí IHC v nádorových tkáních odebraných do 12 měsíců od screeningu, jak je uvedeno v EMR účastníka:

   1. H skóre se vypočítá pomocí standardního vzorce běžně používaného v IHC: H skóre = [(0 x % negativních buněk) + (1 x % slabě pozitivních buněk) + (2 x % středně pozitivních buněk) + (3 x % silně pozitivních buněk buňky). Pokud například 50 % nádorových buněk vykazuje slabé zbarvení, 30 % nádorových buněk vykazuje střední zbarvení a 20 % buněk vykazuje silné zbarvení, H-skóre by bylo: (50×1)+(30×2)+ (20×3)=50+60+60=170.
   2. Pokud sérum CA-125 ≥ 70 jednotek/ml, budou účastníci bez prodlení zapsáni. IHC pro MUC16 bude použit jako korelativní biomarker, ale ne pro způsobilost ke studii.
   3. Pokud je CA-125 v séru < 70 jednotek/ml, pak pro způsobilost ke studii by měla být exprese MUC16 zkontrolována pomocí IHC v nádorových tkáních odebraných do 12 měsíců od screeningu:

   i. Pokud je H skóre < 25, pak pacient nebude způsobilý pro studii ii. Pokud H skóre ≥ 25, pak bude pacient způsobilý pro studii

3. Účastníci budou způsobilí v kohortě RMC bez ohledu na to, zda měli předchozí nefrektomii nebo stále mají primární nádor in situ.
4. Účastníci musí mít alespoň jedno měřitelné místo onemocnění, definované jako léze, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr, který se má zaznamenat) a měří ≥ 15 mm konvenčními technikami nebo ≥ 10 mm citlivějšími technikami, jako je např. MRI nebo CT vyšetření. Pokud pacient již dříve podstoupil ozařování markerové léze (lézí), musí existovat důkaz o progresi od ozařování.
5. Účastníci musí pokročit alespoň v jedné linii předchozí terapie.
6. Musí existovat důkaz o progresi během nebo po posledním přijatém léčebném režimu.

7. Stav výkonu ECOG 0-1

   A. POZNÁMKA: Pokud účastník není schopen chůze z důvodu ochrnutí, ale je mobilní na invalidním vozíku, je účastník považován za ambulantního pro účely posouzení jeho výkonnostního stavu.

8. Věk (v době udělení souhlasu/souhlasu): ≥ 18 let

   A. RMC je třetím nejčastějším renálním karcinomem u dětí a mladých dospělých ve Spojených státech21, a přestože zpočátku zařadíme účastníky ve věku ≥ 18 let, v koordinaci s Regeneron zvážíme povolení pediatrických účastníků ve věku ≥ 12 let, pokud neexistuje žádná studie omezující toxicitu (TOX), jak je definováno v části 9.1.2., po předběžné analýze prvních 10 zapsaných účastníků a na základě nashromážděných farmakokinetických/farmakodynamických údajů o ubamamabu v této populaci v té době. Pokud jsou tato kritéria splněna, pak budou mladiství účastníci ve věku 12 let a starší povoleni s podepsaným souhlasem a souhlasem rodičů v souladu s institucionálními směrnicemi a požadavky, pokud je jejich hmotnost > 40 kg, protože toto je spodní hmotnostní limit, pro který je bezpečnost po ubamatamabu s nebo bez expozice cemiplimabu.

9. Souhlas s protokolem doprovodné laboratoře MD Andersona 2014-0938

10. Účastníci musí mít odpovídající funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

    Hemoglobina ≥ 9 g/dl (léčba povolena) Absolutní počet neutrofilůb ≥ 1 000/µL Krevní destičky ≥ 75 000/µL Celkový bilirubin ≤ 1,5 mg/dl AST (SGOT) nebo ALT (SGPT) ≤ 2,5 X jaterní metastázy v instituci známého stadia kde může být ≤ 5 x ULN Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN podle pohlaví (pokud pacient nevyžaduje dialýzu)

    a Během screeningového období může dostat transfuzi b Bez podpory růstovým faktorem (filgrastim nebo pegfilgrastim) po dobu alespoň 14 dnů c Pokud kreatinin není <1,5×ULN, pak vypočítat Cockcroft-Gault metodami nebo místním institucionálním standardem a CrCl musí být >30 ml/kg/1,73 m2

11. Účastníci s kontrolovanými mozkovými metastázami jsou povoleni podle protokolu, pokud byly mozkové metastázy chirurgicky resekovány nebo ošetřeny radiochirurgií nebo gama nožem, bez recidivy nebo edému po dobu 1 měsíce (4 týdnů). Účastníci aktivně vyžadující glukokortikoidy pro nekontrolované mozkové nebo leptomeningeální metastázy nejsou způsobilí.
12. Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči (minimální citlivost 25 IU/L nebo ekvivalentní jednotky HCG) do 24 hodin před zahájením podávání studovaného léku.
13. Ženy nesmí kojit.

14. WOCBP musí souhlasit s tím, že se bude řídit pokyny pro metodu(y) antikoncepce od okamžiku registrace k léčbě po dobu léčby studovaným lékem(léky) plus 5 poločasů hodnoceného léku(ů) plus 30 dní (trvání ovulačního cyklu ) celkem 5 měsíců po ukončení léčby. Muži musí souhlasit s účinnou antikoncepcí od okamžiku registrace k léčbě do 7 měsíců po poslední protokolární léčbě.

    Vyšetřovatelé poradí WOCBP a mužským účastníkům, kteří jsou sexuálně aktivní s WOCBP, o důležitosti prevence otěhotnění a důsledcích neočekávaného těhotenství. Vyšetřovatelé poradí WOCBP a mužským účastníkům, kteří jsou sexuálně aktivní s WOCBP, o používání vysoce účinných metod antikoncepce. Vysoce účinné metody antikoncepce mají při důsledném a správném používání poruchovost < 1 % ročně.

    Schválené metody antikoncepce jsou následující: Hormonální antikoncepce (tj. antikoncepční pilulky, injekce, implantát, transdermální náplast, vaginální kroužek), nitroděložní tělísko (IUD), podvázání vejcovodů nebo hysterektomie, pacient/partner po vasektomii, implantabilní nebo injekční antikoncepce a kondomy plus spermicid. Neúčastnit se sexuální aktivity po celou dobu trvání studie a období vymývání drogy je přijatelnou praxí; nicméně periodická abstinence, rytmická metoda a abstinenční metoda nejsou přijatelné metody antikoncepce. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.

    Muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před zahájením studie, po dobu účasti ve studii a 7 měsíců po dokončení podávání ubamatamabu/cemiplimabu.

    Účinky ubamatamabu/cemiplimabu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu a protože imunoterapeutická činidla, stejně jako další terapeutická činidla použitá v této studii, jsou známá jako teratogenní, ženy ve fertilním věku a muži musí před zahájením léčby souhlasit s použitím adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence). vstup do studia a po dobu účasti na studiu. (Viz Zásady hodnocení těhotenství MD Anderson Institutional Policy # CLN1114). To zahrnuje všechny účastnice ženského pohlaví od začátku menstruace (již ve věku 8 let) do 55 let, pokud se u pacientky nevyskytuje příslušný vylučující faktor, kterým může být jeden z následujících:

    • Postmenopauzální (žádná menstruace po dobu delší nebo rovnající se 12 po sobě jdoucím měsícům).
    • Historie hysterektomie nebo bilaterální salpingo-ooforektomie.
    • Selhání vaječníků (folikuly stimulující hormon a estradiol v menopauzálním rozmezí, kteří podstoupili radiační terapii celé pánve).
    • Anamnéza oboustranného podvázání vejcovodů nebo jiného chirurgického sterilizačního postupu.
15. Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

1. Účastníci nesmějí mít v posledních 2 letech žádné jiné malignity kromě in situ karcinomu jakékoliv lokalizace nebo adekvátně léčeného (bez recidivy po resekci nebo po radioterapii) karcinomu děložního čípku nebo bazocelulárního nebo spinocelulárního karcinomu kůže, duktálního karcinom prsu in situ nebo nízkorizikový adenokarcinom prostaty v časném stadiu se zanedbatelným rizikem metastáz nebo úmrtí
2. Účastníci dříve léčení bispecifickými protilátkami přesměrujícími T-buňky nebo terapiemi cílenými na MUC16 (včetně vakcín) jsou vyloučeni. Účastníci, kteří dostali terapie CAR-T do 30 dnů od první dávky studovaného léku, jsou také vyloučeni. Nicméně účastníci, kteří byli dříve léčeni imunoterapií kontrolních bodů, jako jsou anti-PD1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4 nebo anti-LAG-3 inhibitory imunitního kontrolního bodu, jsou způsobilí, pokud byli mimo tyto terapie po dobu alespoň 60 dnů (~3 poločasy) před zahájením studijní léčby ubamatamabem.
3. Účastníci, kteří v současné době dostávají protirakovinné terapie nebo kteří podstoupili protirakovinné terapie (včetně chemoterapie a cílených terapií, jako je tazemetostat) během 2 týdnů (14 dnů) před 1. dnem studie, jsou vyloučeni. Způsobilí jsou účastníci, kteří dokončili paliativní radiační terapii více než 14 dní před první dávkou kombinované imunoterapie.
4. Účastníci s přetrvávajícími nežádoucími příhodami stupně ≥2 z předchozích systémových terapií, které by znemožnily včasnou detekci imunitně podmíněných nežádoucích příhod způsobených ubamatamabem a/nebo cemiplimabem nebo jinak bránily účasti pacientů v klinické studii.
5. Účastníci, kteří prodělali velký chirurgický zákrok nebo významné traumatické poranění (úraz vyžadující hojení > 4 týdny (28 dnů) do 4 týdnů (28 dnů) od zahájení léčby studovaným lékem, účastníci, kteří se nezotavili z vedlejších účinků žádné závažné chirurgický zákrok (definovaný jako vyžadující celkovou anestezii).
6. Účastníci, kteří mají orgánové aloštěpy.
7. Známé nebo suspektní autoimunitní onemocnění. Účastníci s anamnézou zánětlivého onemocnění střev (včetně Crohnovy choroby a ulcerózní kolitidy) a autoimunitními poruchami, jako je revmatoidní artritida, systémová progresivní skleróza [sklerodermie], systémový lupus erythematodes nebo autoimunitní vaskulitida [např. Wegenerova granulomatóza], jsou z této studie vyloučeni. Účastnit se mohou účastníci s anamnézou Hashimotovy tyreoiditidy vyžadující pouze hormonální substituci, diabetem typu I nebo psoriázou nevyžadující systémovou léčbu nebo stavy, u kterých se neočekává jejich opakování při absenci vnějšího spouštěče.

8. Nekontrolovaná infekce virem lidské imunodeficience, infekce hepatitidy B nebo hepatitidy C; nebo diagnóza imunodeficience.

   1. Účastníci s HIV, kteří mají kontrolovanou infekci (nedetekovatelnou virovou zátěž s výjimkou klinicky nevýznamných blipů a počtu CD4 nad 350 buď spontánně nebo na stabilním antivirovém režimu), jsou povoleni.
   2. Účastníci s pozitivním povrchovým antigenem hepatitidy B (HepBsAg+), kteří mají kontrolovanou infekci (sérová DNA PCR viru hepatitidy B, která je pod hranicí detekce A dostávají antivirovou léčbu hepatitidy B), jsou povoleni.
   3. Účastníci s negativním HBsAg, ale s pozitivními celkovými protilátkami proti HBV (HBc Ab+) jsou povoleni s následujícími požadavky: Sérum HBV DNA PCR by mělo být testováno, a pokud je při screeningu nad limitem detekce, musí být před studií zahájena antivirová léčba HBV vstup. Pokud je sérová HBV DNA PCR pod limitem detekce, je nutné provádět periodické monitorování HBsAg každých 12 měsíců +/- 3 měsíce.
   4. Účastníci, kteří jsou pozitivní na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV Ab +), kteří mají kontrolovanou infekci (nedetekovatelná HCV RNA pomocí PCR buď spontánně nebo jako odpověď na úspěšný předchozí průběh anti-HCV terapie), jsou povoleni.
9. Jakýkoli základní zdravotní stav, který podle názoru zkoušejícího učiní podávání studovaného léku nebezpečným nebo zatemní výklad nežádoucích účinků, jako je stav spojený s častým průjmem, nekontrolovanou nevolností nebo zvracením. Pacienti s aktivním onemocněním COVID-19 indikovaným pozitivním testem polymerázové reakce (PCR) jsou vyloučeni. Účastníci s předchozím onemocněním COVID-19 jsou povoleni, pokud ≥ 30 dní od posledního pozitivního testu a symptomy COVID-19 ustoupily a/nebo je PCR test nyní negativní.
10. Během této studie nesmí být účastníkům naplánováno, že budou dostávat další experimentální lék.
11. Účastníci, kteří užívají vysoké dávky steroidů (např. > 10 mg prednisonu denně nebo ekvivalent) nebo jiné silnější imunosupresivní léky (např. infliximab). Jsou povoleny topické, inhalační, intraartikulární, oční nebo intranazální kortikosteroidy (s minimální systémovou absorpcí). Je povolena krátká kúra (<48 hodin) systémovými kortikosteroidy pro profylaxi (např. alergie na kontrastní barviva). Fyziologická substituční léčba kortikosteroidy pro adrenální insuficienci (až do 30 mg hydrokortizonu / den nebo ekvivalentu) je také povolena.
12. Hodnocení ejekční frakce levé komory (LVEF) s dokumentovanou LVEF < 50 % pomocí transtorakálního echokardiogramu (TTE) během 6 měsíců před zahájením studijní léčby. V případech LVEF 45–50 % při absenci klinických příznaků může být pacient po kontrole a vyjasnění kardiologem zařazen.
13. Aktivní myokarditida bez ohledu na etiologii.
14. Střední až velký perikardiální výpotek (např. > přibližně 100 ml), jak bylo změřeno pomocí echokardiogramu na začátku. Multigovaná akvizice (MUGA) není dostatečná pro hodnocení perikardiálního výpotku.
15. Má v anamnéze jakoukoli klinicky významnou arytmii včetně fibrilace síní nebo implantace kardiostimulátoru nebo defibrilátoru.

16. Účastníci, kteří mají jakékoli závažné a/nebo nekontrolované zdravotní stavy nebo jiné stavy, které by mohly ovlivnit jejich účast ve studii, jako například:

    1. Symptomatické městnavé srdeční selhání podle New York Heart Association třídy III nebo IV
    2. Nestabilní angina pectoris, symptomatické městnavé srdeční selhání, infarkt myokardu během 6 měsíců od zahájení léčby studovaným lékem, závažná nekontrolovaná srdeční arytmie nebo jakékoli jiné klinicky významné srdeční onemocnění
    3. Systémová plísňová, bakteriální, virová nebo jiná infekce, která není kontrolována (definovaná jako projevující přetrvávající příznaky/symptomy související s infekcí a bez zlepšení) navzdory vhodným antibiotikům nebo jiné léčbě.
    4. Účastníci s anamnézou závažného psychiatrického onemocnění byli posouzeni jako neschopní plně porozumět zkoumané povaze studie a rizikům spojeným s terapií.
17. Účastníci nesmějí mít v anamnéze jiná onemocnění, metabolickou dysfunkci, nálezy fyzikálního vyšetření nebo klinické laboratorní nálezy, které by vedly k důvodnému podezření na onemocnění nebo stav, který kontraindikuje použití ubamatamabu nebo cemiplimabu nebo který by mohl ovlivnit interpretaci výsledků studie nebo vyvolat účastník s vysokým rizikem komplikací léčby.

18. Účastníci by neměli dostat imunizaci oslabenými živými vakcínami do 30 dnů od plánovaného zahájení studijní medikace.

    A. Poznámka: Injekční vakcíny proti sezónní chřipce jsou obecně inaktivované vakcíny proti chřipce a jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. Flu-Mist®) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny.

19. Účastnice, které jsou těhotné nebo kojící, nebo dospělí s reprodukčním potenciálem, kteří nejsou ochotni používat účinné metody antikoncepce, jak je definováno výše.
20. Všichni účastníci, kteří nemohou dodržet termíny požadované v tomto protokolu, nesmí být do této studie zapsány.
21. Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako ubamatamab nebo cemiplimab.
22. Účastníci s psychiatrickým onemocněním/sociální situací, která by omezovala dodržování studijních požadavků.