転移性切除不能な結腸直腸癌におけるダブレット化学療法と標的薬剤の2サイクル後の循環腫瘍DNA変異に応じた治療の段階的縮小または切り替え (DIAMOND)
転移性切除不能結腸直腸癌におけるダブレット化学療法と標的薬剤の2サイクル後の循環腫瘍DNA変異に応じた治療の段階的縮小または切り替え（DIAMOND研究）：PRODIGEインターグループのランダム化第III相
背景 : 切除不能な mCRC では、選択された症例で維持療法または化学療法 (CT) を中止することによる段階的緩和戦略が、ダブレット CT + 標的薬剤 (TA) の一次導入後の非進行性患者における有効な選択肢と考えられています (1) -7）。
これに関連して、循環腫瘍 DNA (ctDNA) は意思決定を最適化するのに非常に有望であると考えられています。 実際、ctDNA には腫瘍の同じ主な変化が含まれており、腫瘍の動態と治療効果を反映する生物学的に関連性があると認識されています (8)。
私たちと他のグループが mCRC で報告したように、CT 中の ctDNA の初期変動は転帰の予測に関連している可能性があります (9-11)。 実際、CT の 1 回目 (C1) から 3 回目 (C3) サイクルで ctDNA が減少した患者 (C3 で Δ≥80% または ctDNA <0.1 ng/ml)、または C1 および C3 で ctDNA が検出されなかった患者では、生存率が大幅に向上しています。 ctDNAの減少が少ない患者またはctDNAの増加が見られる患者と比較した(10)。 ctDNA モニタリングは、mCRC における治療戦略の早期適応を導くために前向きに評価されたことはありませんでした。
目的: 切除不能な左側、MSS-BRAFV600E 非切除術における、ctDNA 変異に基づく早期治療適応と標準的管理の QOL を調整して、全生存期間 (OS) の優位性を評価する無作為化第 III 相非盲検戦略試験。変異型 mCRC は第一選択のダブレット CT + TA によって治療されます。
患者と方法:
-主な選択基準は、(i) 切除不能な左側および前治療されていない mCRC (ii) MSS および非変異 BRAFV600E 腫瘍 (iii) 少なくとも 1 つの測定可能な病変 (iv) ECOG 0-1 および適切な生物学的機能第一選択ダブレットCT + TA（RAS WTの場合は抗EGFR、RAS MUTの場合はベバシズマブ（BV））。
デエスカレーションを伴う ctDNA バリエーションによる実験戦略 (アーム A1 または A2) または治療の切り替え (アーム A3) と標準戦略 (アーム B) 間のランダム化 (1:1)。 C1～C3 の ctDNA の変異解析は集中化され、WIF1/NPY 遺伝子の過剰メチル化をターゲットとしたデジタル PCR を使用して (10)、アーム A ではリアルタイムで、アーム B では第 2 ステップで検出されます。
アーム A でのランダム化: ダブレット + TA の 4 サイクル後、非進行性患者は ctDNA 値と C1 ～ C3 の変動に応じて戦略に割り当てられます。
アーム A1: CT 中止 (ctDNA 正規化 < 0.1 ng/ml または ctDNA 検出不能) アーム A2: フルオロピリミジン + TA による維持 (ctDNA ≥ 0.1 ng/ml および ΔctDNA ≥ 80%)。
アーム A3 : ctDNA 非応答者 (ΔctDNA < 80% または増加) : CT +/- TA の切り替え。
アーム B のランダム化: 医師の選択によるシーケンスの適応前に少なくとも 8 サイクルのダブレット CT + TA。
統計的考察 : 予想される OS 中央値は 32 か月 (平均 37.6 か月)、一次治療の mCRC における平均 QoL は 70.0% (0.700 x 37.6 = 26.3 に相当) QALM または 2.19 QALY (SD 1.18 QALY)、実験的 ctDNA 戦略と標準戦略 (5% 2 -サイドタイプ I エラー率、81% パワー、1.18 QALY SD)。
二次的な目標は次のとおりです。
- QoL調整後のOS、OS、PFS、反応率、毒性、生活の質、およびコストユーティリティの18、24、および36か月の限定平均におけるctDNA反応の全体的およびサブグループにおける戦略（標準対ctDNAガイド）を比較する。
- さらなるctDNA分析のためのバイオコレクション。 サンプルの収集とリソース センターへの輸送の費用のみが請求されます。 さらなる補助分析は、以下を評価するための独立した資金要請の対象となります。
- 導入中のctDNA動態と、集団全体および各群における転帰に対するその影響
- ctDNA は、臨床的および/または放射線学的進行を予測する変動の閾値を決定するために、段階的段階の段階の間、時点間で変化します。
結論：DIAMONDは、最初の治療法で治療された切除不能な左側MSS-BRAFV600E非変異mCRCにおいて、ctDNAに基づく早期治療適応と標準的管理のQOLを調整したOSの優位性を示すランダム化第III相戦略試験である。ラインダブレットCT + TA。
調査の概要
研究の種類
入学 (推定)
段階
- フェーズ 3
連絡先と場所
研究連絡先
- 名前：Frédéric Di Fiore, Pr
- 電話番号：+33 232886456
- メール：Frederic.di-fiore@chu-rouen.fr
研究場所
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Rouen、フランス、76031
- CHU de Rouen
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コンタクト：
- Frédéric Di Fiore, Pr
- 電話番号：+33 232886456
- メール：Frederic.di-fiore@chu-rouen.fr
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主任研究者：
- Frédéric Di Fiore, Pr
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
- 大人
- 高齢者
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
- 組織学的に証明された RAS WT または変異型、MSS、BRAFV600E 非変異型結腸直腸癌の診断。
- 左側がんまたは直腸がん
- 以前に転移性疾患に対する化学療法による治療を受けていない切除不能な転移性結腸直腸がん。
- RECIST基準バージョン1.1に従って少なくとも1つの測定可能な病変。
- 年齢 18 歳以上。
- ECOG PS ≤ 1
- 好中球 ≥ 1.5 x 10^9/L、血小板 ≥ 100 x 10^9/L、Hb > 9 g/dl。
- 総ビリルビン ≤ 正常上限値 (UNL) の 1.5 倍、および ASAT (SGOT) および/または ALAT (SGPT) ≤ 2.5 x UNL、または肝転移の場合は 5 x UNL、アルカリホスファターゼ ≤ 2.5 x UNL または 5 x肝転移の場合は UNL。
- クレアチニンクリアランス > 50 mL/min、または血清クレアチニン ≤ 1.5 x UNL。
- 患者の尿タンパクは、ディップスティックまたは定期的な尿検査で 1+ 以下です。
- 適切な凝固機能 [国際正規化比 (INR) ≤1.5 および部分的。 トロンボプラスチン時間 (PTT) または活性化 PTT (aPTT) ≤ 1.5 x ULN。
- 書面によるインフォームドコンセント。
除外基準:
- 右側結腸がん
- C1前のmCRCに対する第一選択化学療法+/-生物学的製剤
- C1前4週間以内に任意の部位への放射線療法
- オキサリプラチンをベースにした補助治療が再発前 6 か月未満で完了した。
- -C1前の30日以内に治験薬による治療を受けている
- 研究の治療成分のいずれかに対する既知のアレルギー。
- ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ（DPD）欠損症。
- -記録された、および/または症候性の脳または軟髄膜転移。
- -活動性感染症、症候性うっ血性心不全、不安定狭心症、症候性または制御不良の心臓不整脈、制御されていない血栓性または出血性疾患、または治験責任医師の意見によるその他の制御されていない重篤な医学的障害を有する患者。
- 標準的な医学的管理にもかかわらず、高血圧が制御されていない、または制御が不十分である。
- 重度の腎不全または肝不全
- C1前28日以内の重篤または治癒していない創傷、潰瘍、または骨折
- -他の悪性腫瘍の共存、または過去3年以内に診断された悪性腫瘍（基底細胞癌および扁平上皮癌または上皮内子宮頸癌を除く）。
- -治験治療開始前28日以内に大規模な外科的処置、開腹生検、または重大な外傷を負った。
- ヒト免疫不全ウイルスによる感染。
- NCI CTCによると、症候性末梢神経障害グレード1。
- 研究者の意見では臨床的に重要であると考えられる、急性または亜急性の腸閉塞または慢性下痢の病歴。
- アスピリン、非ステロイド性抗炎症薬（イブプロフェン、ナプロキセンなどを含むNSAID）、ジピリダモールまたはクロピドグレル、または類似の薬剤を含む慢性抗血小板療法。 アスピリンは 1 日 1 回の使用（最大用量 325 mg/日）が許可されています。
- 妊娠中または授乳中の女性。
- -研究要件の遵守を著しく制限する活動性の精神疾患または社会的状況を抱えている患者。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：ランダム化
- 介入モデル：並列代入
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：ctDNA アーム
ダブレット + TA の4サイクル後、進行していない患者は、ctDNA値とC1-C3からの変動に応じて戦略に割り当てられます
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ダブレット + TA の 4 サイクル後、非進行患者は ctDNA 値と C1 ～ C3 の変動に応じた戦略に割り当てられます。 Arm A1: CT 中止 (ctDNA 正規化 < 0.1 ng/ml または ctDNA が検出されない) Arm A2:フルオロピリミジン + TA によるメンテナンス (ctDNA ≥ 0.1 ng/ml および ΔctDNA ≥ 80%)。 アーム A3 : ctDNA 非応答者 (ΔctDNA < 80% または増加) : CT +/- TA の切り替え。 |
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アクティブコンパレータ：対照群
医師の判断に基づくシーケンス適応前に、少なくとも8サイクルの二重薬剤化学療法＋標的療法を実施すること。
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医師の選択によるシーケンスの適応前に少なくとも 8 サイクルのダブレット CT + TA。
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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CtDNA変異に基づく早期治療適応の質調整後のOSの優位性を評価する
時間枠：学習完了まで、平均7年
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主要評価項目は、標準管理（アーム B）と比較した、ctDNA に基づく実験アーム（アーム A1 + A2 + A3）の品質調整生存年（QALY）で調整された全生存期間（OS）の優位性です。 追跡調査はランダム化の日から開始されます。 最後の追跡調査時に生存している患者は、OS 曲線と最後の追跡調査時の患者の QoL に基づいて QALY を外挿します。 |
学習完了まで、平均7年
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協力者と研究者
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (推定)
一次修了 (推定)
研究の完了 (推定)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
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