Disminución o cambio de tratamiento según la variación del ADN del tumor circulante después de 2 ciclos de quimioterapia doble más agente dirigido en el cáncer colorrectal metastásico irresecable (DIAMOND)

Antecedentes: en el CCRm irresecable, una estrategia de reducción mediante mantenimiento o interrupción de la quimioterapia (CT) en casos seleccionados se considera una opción válida en pacientes no progresivos después de una inducción de primera línea de CT doble + agente dirigido (TA) (1 -7).

En este contexto, el ADN tumoral circulante (ctDNA) se considera muy prometedor para optimizar la toma de decisiones. De hecho, el ctDNA alberga las mismas alteraciones principales del tumor y se ha reconocido que es biológicamente relevante para reflejar la dinámica del tumor y la eficacia terapéutica (8).

Como informamos nosotros y otros grupos en mCRC, esa variación temprana del ctDNA durante la TC puede ser relevante para predecir el resultado (9-11). De hecho, los pacientes con una disminución del ctDNA desde el primer (C1) al tercer (C3) ciclo de CT (∆≥80 % o ctDNA <0,1 ng/ml en C3) o sin ctDNA detectable en C1 y C3 tienen una supervivencia significativamente mejor, ya que en comparación con pacientes con menor disminución o con aumento de ctDNA (10). La monitorización del ctDNA nunca se había evaluado prospectivamente para guiar la adaptación temprana en la estrategia de tratamiento en el CCRm.

Objetivo: Un ensayo estratégico, aleatorizado, de fase III, abierto, de la superioridad en la supervivencia general (SG) ajustada según la calidad de vida de una adaptación temprana del tratamiento guiada por la variación del ctDNA versus un tratamiento estándar en el lado izquierdo irresecable, MSS-BRAFV600E no CCRm mutado tratado con doblete CT + TA de primera línea.

Pacientes y métodos :

-Los principales criterios de inclusión serán (i) mCRC del lado izquierdo irresecable y no tratado previamente (ii) MSS y tumor BRAFV600E no mutado (iii) al menos una lesión medible (iv) ECOG 0-1 y funciones biológicas adecuadas para doblete CT + TA de primera línea (antiEGFR si RAS WT, bevacizumab (BV) si RAS MUT).

Aleatorización (1:1) entre una estrategia experimental guiada por la variación del ctDNA con reducción (grupo A1 o A2) o cambio de tratamiento (grupo A3) versus estrategia estándar (grupo B). El análisis de la variación del ctDNA de C1-C3 se centralizará y detectará mediante PCR digital dirigida a la hipermetilación de los genes WIF1/NPY (10) en tiempo real en el brazo A y en el segundo paso en el brazo B.

Aleatorización en el Grupo A: después de 4 ciclos de doblete + TA, los pacientes no progresivos serán asignados a una estrategia según el valor de ctDNA y la variación de C1-C3:

Grupo A1: interrupción de la TC (normalización del ctDNA < 0,1 ng/ml o ctDNA no detectable) Grupo A2: mantenimiento con fluoropirimidina + TA (ctDNA ≥ 0,1 ng/ml y ∆ctDNA≥ 80%).

Grupo A3: ctDNA que no responden (∆ctDNA <80% o aumento): cambio de CT +/- TA.

Aleatorización en el grupo B: al menos 8 ciclos de doblete CT + TA antes de la adaptación de la secuencia a elección del médico.

Consideraciones estadísticas: con una mediana de SG esperada a los 32 meses (media de 37,6 meses), una calidad de vida media del 70,0 % en el CCRm de primera línea, correspondiente a 0,700 x 37,6 = 26,3 QALM o 2,19 QALY (DE 1,18 QALY), se requieren 408 pacientes (aleatorización 1:1) para mostrar una ganancia de 4 meses de SG ajustada por calidad (4 QALM o 0,33 QALY) en la estrategia experimental de ctDNA versus la estrategia estándar (5% dos Tasa de error tipo I lateral, 81% de potencia y 1,18 QALY SD).

Los objetivos secundarios serán:

• Comparar estrategias (estándar versus guiadas por ctDNA) en general y en los subgrupos de respuesta de ctDNA a los 18, 24 y 36 meses de media restringida de SG, SG, PFS ajustada por calidad de vida, tasa de respuesta, toxicidad, calidad de vida y costo utilidad.
• Biocolección para análisis adicionales de ctDNA. Sólo se solicita el costo de la recolección de muestras y su transporte al centro de recursos. Análisis auxiliares adicionales estarán sujetos a solicitudes de financiación independientes para evaluar:
• Cinética del ctDNA durante la inducción y su impacto en el resultado en la población general y en cada brazo
• El ctDNA cambia entre puntos temporales durante los brazos de reducción para determinar los umbrales de variaciones que predicen la progresión clínica y/o radiológica.

Conclusión: DIAMOND es un ensayo estratégico aleatorizado de fase III para mostrar la superioridad en la SG ajustada en función de la calidad de vida de una adaptación temprana del tratamiento guiada por ctDNA versus un tratamiento estándar en el CCRm no mutado MSS-BRAFV600E del lado izquierdo irresecable tratado por primera vez. Doblete de línea CT + TA.