Désescalade ou changement de traitement en fonction de la variation de l'ADN tumoral circulant après 2 cycles de chimiothérapie double plus un agent ciblé dans le cancer colorectal métastatique non résécable (DIAMOND)

Contexte : Dans le CCRm non résécable, une stratégie de désescalade utilisant l'entretien ou l'arrêt de la chimiothérapie (CT) dans des cas sélectionnés est considérée comme une option valable chez les patients non progressifs après une induction en première intention d'un double CT + agent ciblé (AT) (1 -7).

Dans ce contexte, l’ADN tumoral circulant (ADNc) est considéré comme très prometteur pour optimiser la prise de décision. En effet, l’ADNc présente les mêmes principales altérations de la tumeur et a été reconnu comme biologiquement pertinent pour refléter la dynamique tumorale et l’efficacité thérapeutique (8).

Comme nous et d'autres groupes l'avons signalé dans le mCRC, cette variation précoce de l'ADNct au cours de la tomodensitométrie peut être pertinente pour prédire les résultats (9-11). En effet, les patients présentant une diminution de l’ADNc entre le premier (C1) et le troisième (C3) cycles de tomodensitométrie (∆≥80 % ou ADNc<0,1 ng/ml à C3) ou sans ADNc détectable à C1 et C3 ont une survie significativement meilleure car par rapport aux patients présentant une diminution moindre ou une augmentation de l’ADNc (10). La surveillance de l'ADNct n'a jamais été évaluée de manière prospective pour guider une adaptation précoce de la stratégie de traitement du mCRC.

Objectif : Un essai stratégique randomisé de phase III, ouvert, sur la supériorité de la survie globale (SG) ajustée sur la qualité de vie d'une adaptation précoce du traitement guidée par la variation de l'ADNc par rapport à une prise en charge standard du côté gauche non résécable, MSS-BRAFV600E non- mCRC muté traité par doublet CT + TA de première intention.

Patients et méthodes :

-Les principaux critères d'inclusion seront (i) mCRC non résécable du côté gauche et non prétraité (ii) MSS et tumeur BRAFV600E non mutée (iii) au moins une lésion mesurable (iv) ECOG 0-1 et fonctions biologiques adéquates pour doublet CT + TA de première intention (antiEGFR si RAS WT, bevacizumab (BV) si RAS MUT).

Randomisation (1:1) entre une stratégie expérimentale guidée par la variation de l'ADNc avec désescalade (Bras A1 ou A2) ou changement de traitement (Bras A3) par rapport à la stratégie standard (Bras B). L'analyse de la variation de l'ADNct de C1-C3 sera centralisée et détectée par PCR numérique ciblant l'hyperméthylation des gènes WIF1/NPY (10) en temps réel dans le bras A et en deuxième étape dans le bras B.

Randomisation dans le bras A : après 4 cycles de doublet + TA, les patients non progressifs seront attribués à une stratégie en fonction de la valeur de l'ADNc et de la variation de C1-C3 :

Bras A1 : arrêt du scanner (normalisation de l'ADNc < 0,1 ng/ml ou ADNc non détectable) Bras A2 : entretien avec fluoropyrimidine + TA (ADNc ≥ 0,1 ng/ml et ∆ADNc ≥ 80 %).

Bras A3 : non-répondeurs ADNct (∆ctDNA < 80 % ou augmentation) : switch de CT +/- TA.

Randomisation dans le bras B : au moins 8 cycles de doublet CT + TA avant adaptation de la séquence au choix du médecin.

Considérations statistiques : avec une SG médiane attendue à 32 mois (moyenne 37,6 mois), une QdV moyenne à 70,0 % dans le CCRm de première intention, correspondant à 0,700 x 37,6 = 26,3 QALM ou 2,19 QALY (SD 1,18 QALY), 408 patients sont nécessaires (randomisation 1 : 1) pour montrer un gain de 4 mois de SG ajustée en fonction de la qualité (4 QALM ou 0,33 QALY) dans la stratégie expérimentale ADNct par rapport à la stratégie standard (5 % deux (taux d'erreur de type I, puissance de 81 % et QALY SD de 1,18).

Les objectifs secondaires seront :

• Comparer les stratégies (standard ou guidées par l'ADNc) dans l'ensemble et dans les sous-groupes de réponse de l'ADNc sur une moyenne restreinte à 18, 24 et 36 mois de la SG, de la SG, de la SSP ajustées en fonction de la qualité de vie, du taux de réponse, de la toxicité, de la qualité de vie et de l'utilité des coûts.
• Bio-collection pour une analyse plus approfondie de l'ADNct. Seuls les frais de prélèvement des échantillons et de leur transport jusqu'au centre ressource sont demandés. Des analyses auxiliaires plus approfondies feront l’objet de demandes de financement indépendantes pour évaluer :
• Cinétique de l'ADNct pendant l'induction et son impact sur les résultats dans la population globale et dans chaque bras
• L'ADNc change entre les moments au cours des bras de désescalade pour déterminer les seuils de variations prédictifs de la progression clinique et/ou radiologique.

Conclusion : DIAMOND est un essai stratégique randomisé de phase III visant à montrer la supériorité de la SG ajustée sur la qualité de vie d'une adaptation précoce du traitement guidée par l'ADNc par rapport à une prise en charge standard du CCRm gauche non résécable MSS-BRAFV600E non muté traité par premier traitement. ligne doublet CT + TA.