Usuwanie kamienia lub zmiana leczenia w zależności od zmienności DNA krążącego nowotworu po 2 cyklach podwójnej chemioterapii ze środkiem ukierunkowanym w przypadku nieresekcyjnego raka jelita grubego z przerzutami (DIAMOND)
Usuwanie kamienia lub zmiana leczenia w zależności od zmienności DNA krążącego guza po 2 cyklach podwójnej chemioterapii z dodatkiem środka ukierunkowanego w przypadku nieresekcyjnego raka jelita grubego z przerzutami (badanie DIAMOND): Randomizowana faza III badania międzygrupowego PRODIGE
Wstęp: W przypadku nieresekcyjnego mCRC, strategię deeskalacji obejmującą leczenie podtrzymujące lub przerwanie chemioterapii (CT) w wybranych przypadkach uważa się za ważną opcję u pacjentów z chorobą niepostępującą, po indukcji pierwszego rzutu dubletową CT + lekiem celowanym (TA) (1 -7).
W tym kontekście uważa się, że krążący DNA nowotworu (ctDNA) jest bardzo obiecujący w optymalizacji procesu decyzyjnego. Rzeczywiście, ctDNA zawiera te same główne zmiany nowotworu i zostało uznane za biologicznie istotne, odzwierciedlające dynamikę nowotworu i skuteczność terapeutyczną (8).
Jak podaliśmy my i inne grupy w badaniu mCRC, wczesna zmiana ctDNA podczas CT może mieć znaczenie w przewidywaniu wyniku leczenia (9-11). Rzeczywiście, pacjenci ze spadkiem ctDNA od pierwszego (C1) do trzeciego (C3) cykli CT (∆≥80% lub ctDNA <0,1 ng/ml w C3) lub bez ctDNA wykrywalnego w C1 i C3 mają znacznie lepsze przeżycie, ponieważ w porównaniu z pacjentami z mniejszym spadkiem lub wzrostem ctDNA (10). Monitorowanie ctDNA nigdy nie było oceniane prospektywnie, aby pomóc w wczesnej adaptacji strategii leczenia mCRC.
Cel: Randomizowane, otwarte, strategiczne badanie fazy III oceniające przewagę w zakresie przeżycia całkowitego (OS) skorygowaną o jakość życia wczesnej adaptacji leczenia opartej na zmienności ctDNA w porównaniu ze standardowym postępowaniem w przypadku nieresekcyjnego lewostronnego nieoperacyjnego MSS-BRAFV600E zmutowany mCRC leczony dubletem pierwszego rzutu CT + TA.
Pacjenci i metody :
-Głównymi kryteriami włączenia będą: (i) nieresekcyjny lewostronny mCRC, nieleczony wcześniej (ii) MSS i niezmutowany guz BRAFV600E (iii) co najmniej jedna mierzalna zmiana (iv) ECOG 0-1 i odpowiednie funkcje biologiczne dla dublet pierwszego rzutu CT + TA (antyEGFR w przypadku RAS WT, bewacyzumab (BV) w przypadku RAS MUT).
Randomizacja (1:1) pomiędzy strategią eksperymentalną opartą na zmienności ctDNA z deeskalacją (Ramię A1 lub A2) lub zmianą leczenia (Ramię A3) w porównaniu ze strategią standardową (Ramię B). Analiza zmienności ctDNA z C1-C3 zostanie scentralizowana i wykryta przy użyciu cyfrowej PCR ukierunkowanej na hipermetylację genów WIF1/NPY (10) w czasie rzeczywistym w ramieniu A i w drugim etapie w ramieniu B.
Randomizacja w Grupie A: po 4 cyklach dubletu + TA pacjenci bez progresji zostaną przydzieleni do strategii zgodnie z wartością ctDNA i zmiennością od C1-C3:
Ramię A1: przerwanie CT (normalizacja ctDNA < 0,1 ng/ml lub niewykrywalność ctDNA) Ramię A2: leczenie podtrzymujące fluoropirymidyną + TA (ctDNA ≥ 0,1 ng/ml i ∆ctDNA ≥ 80%).
Ramię A3: osoby nie odpowiadające na ctDNA (∆ctDNA < 80% lub wzrost): zmiana CT +/- TA.
Randomizacja w ramieniu B: co najmniej 8 cykli dubletu CT + TA przed dostosowaniem sekwencji według wyboru lekarza.
Względy statystyczne: przy oczekiwanej medianie OS wynoszącej 32 miesiące (średnia 37,6 miesiąca), średniej QoL wynoszącej 70,0% w przypadku mCRC pierwszego rzutu, co odpowiada 0,700 x 37,6 = 26,3 QALM lub 2,19 QALY (SD = 1,18 QALY), potrzeba 408 pacjentów (randomizacja 1:1), aby wykazać wzrost OS skorygowanego o jakość w ciągu 4 miesięcy (4 QALM lub 0,33 QALY) w eksperymentalnej strategii ctDNA w porównaniu ze strategią standardową (5% dwa dwustronny współczynnik błędów typu I, moc 81% i 1,18 QALY SD).
Celami drugorzędnymi będą:
- Porównanie strategii (standardowych vs na podstawie ctDNA) ogółem i w podgrupach odpowiedzi ctDNA na 18, 24 i 36-miesięcznych ograniczonych średnich OS, OS, PFS skorygowanych o QoL, wskaźnika odpowiedzi, toksyczności, jakości życia i użyteczności kosztów.
- Bio-pobranie do dalszej analizy ctDNA. Wymagany jest jedynie koszt pobrania próbek i ich transportu do centrum zasobów. Dalsza analiza pomocnicza będzie przedmiotem niezależnych wniosków o finansowanie w celu oceny:
- Kinetyka ctDNA podczas indukcji i jej wpływ na wynik w całej populacji i w każdym ramieniu
- Zmiany ctDNA pomiędzy punktami czasowymi w ramionach deeskalacji w celu określenia progów zmienności pozwalających przewidzieć progresję kliniczną i/lub radiologiczną.
Wnioski: DIAMOND to randomizowane badanie strategiczne III fazy mające na celu wykazanie wyższości OS w odniesieniu do jakości życia wczesnej adaptacji leczenia opartej na ctDNA w porównaniu ze standardowym postępowaniem w przypadku nieresekcyjnego mCRC po stronie lewej, niezmutowanego MSS-BRAFV600E, leczonego w pierwszej kolejności: dublet liniowy CT + TA.
Przegląd badań
Status
Warunki
Interwencja / Leczenie
Typ studiów
Zapisy (Szacowany)
Faza
- Faza 3
Kontakty i lokalizacje
Kontakt w sprawie studiów
- Nazwa: Frédéric Di Fiore, Pr
- Numer telefonu: +33 232886456
- E-mail: Frederic.di-fiore@chu-rouen.fr
Lokalizacje studiów
-
-
-
Rouen, Francja, 76031
- CHU de Rouen
-
Kontakt:
- Frédéric Di Fiore, Pr
- Numer telefonu: +33 232886456
- E-mail: Frederic.di-fiore@chu-rouen.fr
-
Główny śledczy:
- Frédéric Di Fiore, Pr
-
-
Kryteria uczestnictwa
Kryteria kwalifikacji
Wiek uprawniający do nauki
- Dorosły
- Starszy dorosły
Akceptuje zdrowych ochotników
Opis
Kryteria przyjęcia:
- Histologicznie potwierdzona diagnoza RAS WT lub mutanta MSS, niezmutowanego raka jelita grubego BRAFV600E.
- Rak lewej strony lub odbytnicy
- Nieoperacyjny rak jelita grubego z przerzutami, który nie był wcześniej leczony chemioterapią z powodu choroby z przerzutami.
- Co najmniej jedna zmiana mierzalna według kryteriów RECIST wersja 1.1.
- Wiek ≥ 18 lat.
- ECOG PS ≤ 1
- Neutrofile ≥ 1,5 x 10^9/l, płytki krwi ≥ 100 x 10^9/l, Hb > 9 g/dl.
- Bilirubina całkowita ≤ 1,5-krotność górnej granicy normy (UNL) i ASAT (SGOT) i/lub ALAT (SGPT) ≤ 2,5 x UNL lub 5 x UNL w przypadku przerzutów do wątroby, fosfataza alkaliczna ≤ 2,5 x UNL lub 5 x UNL w przypadku przerzutów do wątroby.
- Klirens kreatyniny > 50 ml/min lub kreatynina w surowicy ≤ 1,5 x UNL.
- Białko w moczu pacjenta wynosi ≤ 1+ w badaniu paskowym lub rutynowym badaniu moczu.
- Odpowiednia funkcja krzepnięcia [Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤1,5 i częściowy. Czas tromboplastyny (PTT) lub aktywowany PTT (aPTT) ≤1,5 x ULN.
- Pisemna świadoma zgoda.
Kryteria wyłączenia:
- Rak prawej strony jelita grubego
- Chemioterapia pierwszego rzutu +/- leki biologiczne w przypadku mCRC przed C1
- Radioterapia w dowolne miejsce w ciągu 4 tygodni przed C1
- Leczenie uzupełniające oparte na oksaliplatynie zakończyło się mniej niż 6 miesięcy przed nawrotem choroby.
- Leczenie jakimkolwiek badanym lekiem w ciągu 30 dni przed C1
- Znana alergia na którykolwiek ze składników badanego leku.
- Niedobór dehydrogenazy dihydropirymidynowej (DPD).
- Udokumentowane i/lub objawowe przerzuty do mózgu lub opon mózgowo-rdzeniowych.
- Pacjent z aktywną infekcją, objawową zastoinową niewydolnością serca, niestabilną dusznicą bolesną, objawową lub źle kontrolowaną arytmią serca, niekontrolowaną chorobą zakrzepową lub krwotoczną lub jakimkolwiek innym poważnym, niekontrolowanym zaburzeniem medycznym w opinii badacza.
- Niekontrolowane lub źle kontrolowane nadciśnienie pomimo standardowego leczenia.
- Ciężka niewydolność nerek lub wątroby
- Poważna lub niegojąca się rana, wrzód lub złamanie kości w ciągu 28 dni przed C1
- Inne nowotwory współistniejące lub nowotwory zdiagnozowane w ciągu ostatnich 3 lat, z wyjątkiem raka podstawnokomórkowego i płaskonabłonkowego oraz raka szyjki macicy in situ.
- Poważny zabieg chirurgiczny, otwarta biopsja lub poważny uraz urazowy w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem.
- Zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności.
- Objawowa neuropatia obwodowa stopnia 1 według NCI CTC.
- Ostra lub podostra niedrożność jelit lub przewlekła biegunka w wywiadzie, która w opinii badacza jest uważana za istotną klinicznie.
- Przewlekła terapia przeciwpłytkowa, w tym aspiryna, niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ, w tym ibuprofen, naproksen i inne), dipirydamol lub klopidogrel lub podobne leki. Dopuszczalne jest przyjmowanie aspiryny raz dziennie (maksymalna dawka 325 mg/dzień).
- Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
- Pacjent z aktywną chorobą psychiczną lub sytuacją społeczną, która poważnie ograniczałaby przestrzeganie wymogów badania.
Plan studiów
Jak projektuje się badanie?
Szczegóły projektu
- Główny cel: Leczenie
- Przydział: Randomizowane
- Model interwencyjny: Przydział równoległy
- Maskowanie: Brak (otwarta etykieta)
Broń i interwencje
Grupa uczestników / Arm |
Interwencja / Leczenie |
|---|---|
|
Eksperymentalny: Ramię ctDNA
Po 4 cyklach podwójnej chemioterapii + TA, pacjenci bez progresji zostaną przydzieleni do strategii zgodnie z wartością ctDNA i jej zmianą od C1 do C3
|
po 4 cyklach dubletu + TA pacjenci bez progresji zostaną przydzieleni do strategii na podstawie wartości ctDNA i odchyleń od C1-C3: Ramię A1: przerwanie CT (normalizacja ctDNA < 0,1 ng/ml lub ctDNA niewykrywalna) Ramię A2: leczenie podtrzymujące fluoropirymidyną + TA (ctDNA ≥ 0,1 ng/ml i ∆ctDNA ≥ 80%). Ramię A3: osoby nie odpowiadające na ctDNA (∆ctDNA < 80% lub wzrost): zmiana CT +/- TA. |
|
Aktywny komparator: Grupa kontrolna
Co najmniej 8 cykli CT + TA w schemacie podwójnym przed adaptacją sekwencji według wyboru lekarza.
|
Co najmniej 8 cykli dubletu CT + TA przed dostosowaniem sekwencji według wyboru lekarza.
|
Co mierzy badanie?
Podstawowe miary wyniku
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Ocenić wyższość OS skorygowanego o jakość wczesnej adaptacji leczenia, kierując się zmiennością ctDNA
Ramy czasowe: do ukończenia studiów, średnio 7 lat
|
Pierwszorzędowym punktem końcowym jest przewaga w zakresie przeżycia całkowitego (OS) skorygowanego o lata życia skorygowane o jakość (QALY) w grupie eksperymentalnej kontrolowanej na podstawie ctDNA (Ramię A1 + A2 + A3) w porównaniu ze standardowym postępowaniem (Ramię B). Obserwacja rozpocznie się od daty randomizacji. Pacjenci żyjący w ostatnim okresie obserwacji otrzymają ekstrapolację QALY na podstawie krzywej OS i QoL pacjenta w ostatnim okresie obserwacji. |
do ukończenia studiów, średnio 7 lat
|
Współpracownicy i badacze
Sponsor
Daty zapisu na studia
Główne daty studiów
Rozpoczęcie studiów (Szacowany)
Zakończenie podstawowe (Szacowany)
Ukończenie studiów (Szacowany)
Daty rejestracji na studia
Pierwszy przesłany
Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości
Pierwszy wysłany (Rzeczywisty)
Aktualizacje rekordów badań
Ostatnia wysłana aktualizacja (Rzeczywisty)
Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości
Ostatnia weryfikacja
Więcej informacji
Terminy związane z tym badaniem
Dodatkowe istotne warunki MeSH
Inne numery identyfikacyjne badania
- 2022/0343/HP
Plan dla danych uczestnika indywidualnego (IPD)
Planujesz udostępniać dane poszczególnych uczestników (IPD)?
Informacje o lekach i urządzeniach, dokumenty badawcze
Bada produkt leczniczy regulowany przez amerykańską FDA
Bada produkt urządzenia regulowany przez amerykańską FDA
Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .