Avskalering eller byte av behandling enligt cirkulerande tumör-DNA-variation efter 2 cykler av dubbelkemoterapi plus målinriktat medel vid metastaserad icke-opererbar kolorektal cancer (DIAMOND)

Bakgrund: Vid inopererbar mCRC anses en deeskaleringsstrategi med underhåll eller avbrytande av kemoterapi (CT) i utvalda fall som ett giltigt alternativ hos icke-progressiva patienter efter en förstahandsinduktion av dublett-CT + målinriktat medel (TA) (1 -7).

I detta sammanhang anses cirkulerande tumör-DNA (ctDNA) vara mycket lovande för att optimera beslutsfattandet. I själva verket har ctDNA samma huvudsakliga förändringar av tumören och har erkänts som biologiskt relevanta för att återspegla tumördynamik och terapeutisk effekt (8).

Som vi och andra grupper rapporterade i mCRC, kan den tidiga variationen av ctDNA under CT vara relevant för att förutsäga resultatet (9-11). Faktum är att patienter med en ctDNA-minskning från den första (C1) till den tredje (C3) cykeln av CT (∆≥80 % eller ctDNA <0,1 ng/ml vid C3) eller utan ctDNA som kan detekteras vid C1 och C3 har signifikant bättre överlevnad eftersom jämfört med patienter med mindre minskning eller med ctDNA-ökning (10). ctDNA-övervakning hade aldrig utvärderats prospektivt för att vägleda tidig anpassning i behandlingsstrategin vid mCRC.

Syfte: En randomiserad fas III, öppen, strategistudie av överlägsenhet i total överlevnad (OS) justerad på livskvalitet av en tidig behandlingsanpassning styrd av ctDNA-variation kontra en standardhantering vid inoperabel vänstersida, MSS-BRAFV600E icke- muterad mCRC behandlad med första linjens dubblett CT + TA.

Patienter och metoder :

-De huvudsakliga inklusionskriterierna kommer att vara (i) opererbar vänstersida och icke-förbehandlad mCRC (ii) MSS och icke-muterad BRAFV600E-tumör (iii) minst en mätbar lesion (iv) ECOG 0-1 och adekvata biologiska funktioner för första linjens dublett CT + TA (antiEGFR om RAS WT, bevacizumab (BV) om RAS MUT).

Randomisering (1:1) mellan en experimentell strategi styrd av ctDNA-variation med deeskalering (arm A1 eller A2) eller byte av behandling (arm A3) kontra standardstrategi (arm B). Analysen av variationen av ctDNA från C1-C3 kommer att centraliseras och detekteras med hjälp av Digital PCR-inriktad hypermetylering av WIF1/NPY-gener (10) i realtid i arm A och i andra steg i arm B.

Randomisering i arm A: efter 4 cykler av dubblett + TA kommer icke-progressiva patienter att tilldelas en strategi enligt ctDNA-värde och variation från C1-C3:

Arm A1: CT-avbrott (ctDNA-normalisering < 0,1 ng/ml eller ctDNA ej detekterbar) Arm A2: underhåll med fluoropyrimidin + TA (ctDNA ≥ 0,1 ng/ml och ∆ctDNA≥ 80%).

Arm A3 : ctDNA som inte svarar (∆ctDNA < 80 % eller ökning): byte av CT +/- TA.

Randomisering i arm B: minst 8 cykler av dublett CT + TA före anpassning av sekvens enligt läkarens val.

Statistiska överväganden: med en förväntad median OS efter 32 månader (medelvärde 37,6 månader), en genomsnittlig QoL på 70,0 % i första linjens mCRC, motsvarande 0,700 x 37,6 = 26,3 QALM eller 2,19 QALY (SD 1,18 QALY), 408 patienter krävs (randomisering 1:1) för att visa en vinst på 4 månaders kvalitetsjusterat OS (4 QALM eller 0,33 QALY) i experimentell ctDNA-strategi kontra standardstrategi (5 % två -sidig typ I felfrekvens, 81 % effekt och 1,18 QALY SD).

De sekundära målen kommer att vara:

• Att jämföra strategier (standard kontra ctDNA-styrda) totalt och i undergrupperna av ctDNA-svar på 18, 24 och 36 månaders begränsat medelvärde av QoL-justerat OS, OS, PFS, svarsfrekvens, toxicitet, livskvalitet och kostnadsnytta.
• Bio-insamling för ytterligare ctDNA-analys. Endast kostnad för provinsamling och transport av dem till resurscentret begärs. Ytterligare kompletterande analys kommer att bli föremål för oberoende finansieringsförfrågningar för att utvärdera:
• ctDNA-kinetik under induktionen och dess inverkan på resultatet i den totala populationen och i varje arm
• ctDNA ändras mellan tidpunkter under deeskaleringsarmarna för att fastställa tröskelvärden för variationer som förutsäger klinisk och/eller radiologisk progression.

Slutsats: DIAMOND är en randomiserad fas III-strategistudie för att visa överlägsenheten i OS justerat på livskvalitet av en tidig behandlingsanpassning styrd av ctDNA jämfört med en standardbehandling i icke-resekterbar vänstersida, MSS-BRAFV600E icke-muterad mCRC behandlad av först- linjedublett CT + TA.