Skaalanpoisto tai hoidon vaihtaminen kiertävän tuMor-DNA:n vaihtelun mukaan 2 Doublet Chemotherapy Plus -kohdistetun aineen syklin jälkeen metastasoituneessa ei-leikkauskelvottomassa paksusuolensyövässä (DIAMOND)

Tausta: Leikkauskelvottomassa mCRC:ssä deeskalaatiostrategiaa, jossa käytetään ylläpito- tai kemoterapian (CT) keskeyttämistä valituissa tapauksissa, pidetään pätevänä vaihtoehtona ei-progressiivisilla potilailla sen jälkeen, kun ensimmäisen linjan induktio on tehty kaksois-CT:llä + kohdennetulla aineella (1) -7).

Tässä yhteydessä kiertävää kasvain-DNA:ta (ctDNA) pidetään erittäin lupaavana päätöksenteon optimoinnissa. Itse asiassa ctDNA:ssa on samat tuumorin tärkeimmät muutokset, ja sen on tunnustettu olevan biologisesti merkityksellinen heijastamaan kasvaimen dynamiikkaa ja terapeuttista tehoa (8).

Kuten me ja muut ryhmät raportoivat mCRC:ssä, ctDNA:n varhainen vaihtelu CT:n aikana voi olla merkityksellistä tuloksen ennustamisessa (9-11). Potilailla, joiden ctDNA:n määrä vähenee ensimmäisestä (C1) kolmanteen (C3) CT-sykliin (∆≥80 % tai ctDNA<0,1 ng/ml C3:ssa) tai joilla ei ole havaittavissa olevaa ctDNA:ta C1:ssä ja C3:ssa, on huomattavasti parempi eloonjääminen. verrattuna potilaisiin, joilla oli vähemmän laskua tai ctDNA:n lisäystä (10). ctDNA-seurantaa ei ollut koskaan arvioitu ennakoivasti ohjaamaan varhaista sopeutumista hoitostrategiaan mCRC:ssä.

Tavoite: Satunnaistettu vaihe III, avoin strategiatutkimus kokonaiseloonjäämiskyvyn paremmuudesta (OS) mukautettuna elämänlaatuun varhaisessa hoidon mukauttamisessa, jota ohjaavat ctDNA-variaatiot verrattuna normaaliin hoitoon ei-leikkauskelpoisessa vasemmassa reunassa, MSS-BRAFV600E ei- mutatoitunut mCRC, joka oli käsitelty ensimmäisen linjan dupletilla CT + TA.

Potilaat ja menetelmät:

- Tärkeimmät sisällyttämiskriteerit ovat (i) ei-leikkauskelpoinen vasemmanpuoleinen ja esikäsittelemätön mCRC (ii) MSS ja mutatoitumaton BRAFV600E-kasvain (iii) vähintään yksi mitattavissa oleva leesio (iv) ECOG 0-1 ja riittävät biologiset toiminnot ensimmäisen linjan dupletti CT + TA (antiEGFR, jos RAS WT, bevasitsumabi (BV), jos RAS MUT).

Satunnaistaminen (1:1) kokeellisen strategian välillä, jota ohjaa ctDNA-variaatio ja deeskalaatio (käsivarsi A1 tai A2) tai hoidon vaihtaminen (käsivarsi A3) verrattuna standardistrategiaan (haara B). C1-C3:n ctDNA:n variaatioiden analyysi keskitetään ja havaitaan käyttämällä digitaalista PCR:ää kohdentavaa WIF1/NPY-geenien hypermetylaatiota (10) reaaliajassa haarassa A ja toisessa vaiheessa käsissä B.

Satunnaistaminen haarassa A: 4 dupletti + TA syklin jälkeen ei-progressiiviset potilaat kohdistetaan strategiaan ctDNA-arvon ja vaihtelun C1-C3 mukaan:

Käsivarsi A1: CT:n keskeytys (ctDNA-normalisaatio < 0,1 ng/ml tai ctDNA ei havaittavissa) Käsivarsi A2: ylläpito fluoripyrimidiinillä + TA:lla (ctDNA ≥ 0,1 ng/ml ja ∆ctDNA≥ 80 %).

Käsivarsi A3: ctDNA-vastaamattomat (∆ctDNA < 80 % tai nousu): CT +/- TA:n vaihto.

Satunnaistaminen haarassa B: vähintään 8 sykliä dupletti-CT + TA ennen sekvenssin mukauttamista lääkärin valinnan mukaan.

Tilastolliset näkökohdat: odotetun elinajan mediaani 32 kuukauden kohdalla (keskiarvo 37,6 kuukautta), keskimääräinen QoL 70,0 % ensimmäisen linjan mCRC:ssä, mikä vastaa 0,700 x 37,6 = 26,3 QALM tai 2,19 QALY (SD 1,18 QALY), 408 potilasta vaaditaan (satunnaistaminen 1:1) osoittaakseen 4 kuukauden lisäyksen laatusovitetusta käyttöjärjestelmästä (4 QALM tai 0,33 QALY) kokeellisessa ctDNA-strategiassa verrattuna standardistrategiaan (5 % kaksi -puolinen tyypin I virheprosentti, 81 % teho ja 1,18 QALY SD).

Toissijaiset tavoitteet ovat:

• Vertaa strategioita (standardi vs. ctDNA-ohjattu) yleisesti ja ctDNA-vasteen alaryhmissä 18, 24 ja 36 kuukauden rajoitetussa keskiarvossa QoL-sovitetussa käyttöjärjestelmässä, käyttöjärjestelmässä, PFS:ssä, vastenopeudessa, toksisuudessa, elämänlaadussa ja kustannushyödyllisyydessä.
• Biokeräys myöhempää ctDNA-analyysiä varten. Vain näytteiden keräämisen ja niiden kuljetuksen resurssikeskukseen kustannukset pyydetään. Lisäanalyysejä tehdään riippumattomien rahoituspyyntöjen perusteella, jotta voidaan arvioida:
• ctDNA:n kinetiikka induktion aikana ja sen vaikutus lopputulokseen koko populaatiossa ja kussakin haarassa
• ctDNA muuttuu aikapisteiden välillä deeskalaatiohaarojen aikana määrittääkseen vaihtelujen kynnykset, jotka ennustavat kliinistä ja/tai radiologista etenemistä.

Johtopäätös: DIAMOND on satunnaistettu vaiheen III strategiakoe, joka osoittaa, että ctDNA:n ohjaama varhainen hoitosopeutus on parempi käyttöjärjestelmässä elämänlaadun mukaan verrattuna normaaliin hoitoon ei-leikkauskelpoisessa vasemmanpuoleisessa MSS-BRAFV600E-mutatoimattomassa mCRC:ssä, joka on hoidettu ensimmäisellä linjadubletti CT + TA.