De-scalatie of verandering van behandeling afhankelijk van circulerende tumor-DNA-variatie na 2 cycli doublet-chemotherapie plus doelgericht middel bij gemetastaseerde, niet-reseceerbare colorectale kanker (DIAMOND)
De-scalatie of verandering van behandeling volgens circulerende tumor-DNA-variatie na 2 cycli doublet-chemotherapie plus doelgericht middel bij gemetastaseerde, niet-reseceerbare colorectale kanker (DIAMOND-onderzoek): een gerandomiseerde fase III van PRODIGE Intergroup
Achtergrond: Bij niet-reseceerbare mCRC wordt een de-escalatiestrategie waarbij gebruik wordt gemaakt van onderhoud of stopzetting van chemotherapie (CT) in geselecteerde gevallen beschouwd als een geldige optie bij niet-progressieve patiënten na een eerstelijnsinductie van doublet CT + doelgericht middel (TA) (1 -7).
In deze context wordt circulerend tumor-DNA (ctDNA) als veelbelovend beschouwd om de besluitvorming te optimaliseren. ctDNA herbergt inderdaad dezelfde belangrijkste veranderingen van de tumor en wordt erkend als biologisch relevant om de tumordynamiek en therapeutische werkzaamheid te weerspiegelen (8).
Zoals wij en andere groepen in mCRC rapporteerden, kan die vroege variatie van ctDNA tijdens CT relevant zijn om de uitkomst te voorspellen (9-11). Patiënten met een ctDNA-afname van de eerste (C1) naar de derde (C3) CT-cyclus (∆≥80% of ctDNA <0,1 ng/ml op C3) of zonder detecteerbaar ctDNA op C1 en C3 hebben een significant betere overleving omdat vergeleken met patiënten met minder afname of met ctDNA-toename (10). ctDNA-monitoring was nooit prospectief geëvalueerd om vroege aanpassing in de behandelingsstrategie bij mCRC te begeleiden.
Doel: Een gerandomiseerd fase III, open label, strategieonderzoek naar de superioriteit in algehele overleving (OS), aangepast aan de kwaliteit van leven van een vroege behandelingsaanpassing geleid door ctDNA-variatie versus een standaardbehandeling bij inoperabele linkerzijde, MSS-BRAFV600E niet- gemuteerde mCRC behandeld met eerstelijns doublet CT + TA.
Patienten en methodes :
-De belangrijkste inclusiecriteria zijn (i) niet-reseceerbare linkerzijde en niet-voorbehandelde mCRC (ii) MSS en niet-gemuteerde BRAFV600E-tumor (iii) ten minste één meetbare laesie (iv) ECOG 0-1 en adequate biologische functies voor eerstelijns doublet CT + TA (antiEGFR bij RAS WT, bevacizumab (BV) bij RAS MUT).
Randomisatie (1:1) tussen een experimentele strategie geleid door ctDNA-variatie met de-escalatie (arm A1 of A2) of verandering van behandeling (arm A3) versus standaardstrategie (arm B). De analyse van de variatie van ctDNA van C1-C3 zal worden gecentraliseerd en gedetecteerd met behulp van digitale PCR gericht op hypermethylering van WIF1/NPY-genen (10) in realtime in arm A en in de tweede stap in arm B.
Randomisatie in arm A: na 4 cycli doublet + TA worden niet-progressieve patiënten toegewezen aan een strategie op basis van ctDNA-waarde en variatie van C1-C3:
Arm A1: Stoppen met CT (ctDNA-normalisatie < 0,1 ng/ml of ctDNA niet detecteerbaar) Arm A2: onderhoud met fluoropyrimidine + TA (ctDNA ≥ 0,1 ng/ml en ∆ctDNA ≥ 80%).
Arm A3: ctDNA-non-responders (∆ctDNA < 80% of toename): overstap van CT +/- TA.
Randomisatie in arm B: minimaal 8 cycli doublet CT + TA vóór aanpassing van de sequentie naar keuze van de arts.
Statistische overwegingen: met een verwachte mediane OS na 32 maanden (gemiddeld 37,6 maanden), een gemiddelde kwaliteit van leven van 70,0% bij eerstelijns mCRC, overeenkomend met 0,700 x 37,6 = 26,3 QALM of 2,19 QALY (SD 1,18 QALY), 408 patiënten zijn nodig (randomisatie 1:1) om een winst van 4 maanden aan voor kwaliteit gecorrigeerde OS (4 QALM of 0,33 QALY) te laten zien in de experimentele ctDNA-strategie versus de standaardstrategie (5% twee -zijdig type I-foutenpercentage, 81% power en 1,18 QALY SD).
De secundaire doelstellingen zullen zijn:
- Om strategieën (standaard versus ctDNA-geleid) in het algemeen en in de subgroepen van ctDNA-respons te vergelijken op het beperkte gemiddelde van 18, 24 en 36 maanden van QoL-aangepaste OS, OS, PFS, responspercentage, toxiciteit, kwaliteit van leven en kostenutiliteit.
- Bio-collectie voor verdere ctDNA-analyse. Alleen de kosten voor het verzamelen van monsters en het transport ervan naar het informatiecentrum worden gevraagd. Verdere aanvullende analyses zullen worden onderworpen aan onafhankelijke financieringsverzoeken om het volgende te evalueren:
- ctDNA-kinetiek tijdens de inductie en de impact ervan op de uitkomst in de totale populatie en in elke arm
- ctDNA verandert tussen tijdstippen tijdens de-escalatie-armen om drempels te bepalen van variaties die klinische en/of radiologische progressie voorspellen.
Conclusie: DIAMOND is een gerandomiseerde fase III-strategiestudie om de superioriteit aan te tonen in OS aangepast aan de kwaliteit van leven van een vroege behandelingsaanpassing geleid door ctDNA versus een standaardbehandeling bij inoperabele MSS-BRAFV600E niet-gemuteerde mCRC aan de linkerkant, behandeld door eerste- lijndoublet CT + TA.
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Interventie / Behandeling
Studietype
Inschrijving (Geschat)
Fase
- Fase 3
Contacten en locaties
Studiecontact
- Naam: Frédéric Di Fiore, Pr
- Telefoonnummer: +33 232886456
- E-mail: Frederic.di-fiore@chu-rouen.fr
Studie Locaties
-
-
-
Rouen, Frankrijk, 76031
- CHU de Rouen
-
Contact:
- Frédéric Di Fiore, Pr
- Telefoonnummer: +33 232886456
- E-mail: Frederic.di-fiore@chu-rouen.fr
-
Hoofdonderzoeker:
- Frédéric Di Fiore, Pr
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
- Volwassen
- Oudere volwassene
Accepteert gezonde vrijwilligers
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Histologisch bewezen diagnose van RAS WT of mutante, MSS, BRAFV600E niet-gemuteerde colorectale kanker.
- Linkerkant- of rectumkanker
- Een niet-reseceerbare, gemetastaseerde colorectale kanker die niet eerder is behandeld met chemotherapie voor gemetastaseerde ziekte.
- Ten minste één meetbare laesie volgens RECIST-criteria versie 1.1.
- Leeftijd ≥ 18 jaar.
- ECOG PS ≤ 1
- Neutrofielen ≥ 1,5 x 10^9/l, bloedplaatjes ≥ 100 x 10^9/l, Hb > 9 g/dl.
- Totaal bilirubine ≤ 1,5 maal de bovennormaalgrens (UNL) en ASAT (SGOT) en/of ALAT (SGPT) ≤ 2,5 x UNL, of 5 x UNL bij levermetastasen, alkalische fosfatase ≤ 2,5 x UNL, of 5 x UNL bij levermetastasen.
- Creatinineklaring > 50 ml/min of serumcreatinine ≤ 1,5 x UNL.
- Het urine-eiwit van de patiënt is ≤ 1+ op peilstok- of routinematig urineonderzoek.
- Adequate stollingsfunctie [International Normalised Ratio (INR) ≤1,5 en gedeeltelijk. Tromboplastinetijd (PTT) of geactiveerde PTT (aPTT) ≤1,5 x ULN.
- Schriftelijke geïnformeerde toestemming.
Uitsluitingscriteria:
- Dikkedarmkanker aan de rechterkant
- Eerstelijns chemotherapie +/- biologische middelen voor mCRC vóór C1
- Radiotherapie op elke locatie binnen 4 weken vóór C1
- Adjuvante behandeling op basis van oxaliplatine werd minder dan 6 maanden vóór het terugval voltooid.
- Behandeling met een onderzoeksgeneesmiddel binnen 30 dagen voorafgaand aan C1
- Bekende allergie voor een van de onderzoeksbehandelingscomponenten.
- Dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD)-deficiëntie.
- Gedocumenteerde en/of symptomatische hersen- of leptomeningeale metastasen.
- Patiënt met een actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, symptomatische of slecht gecontroleerde hartritmestoornissen, ongecontroleerde trombotische of hemorragische stoornis, of enige andere ernstige ongecontroleerde medische stoornis naar de mening van de onderzoeker.
- Ongecontroleerde of slecht gecontroleerde hypertensie ondanks standaard medische behandeling.
- Ernstig nier- of leverfalen
- Ernstige of niet-genezende wond, zweer of botbreuk binnen 28 dagen voorafgaand aan C1
- Andere naast elkaar bestaande maligniteiten of maligniteiten die in de afgelopen drie jaar zijn gediagnosticeerd, met uitzondering van basaal- en plaveiselcelcarcinoom of baarmoederhalskanker in situ.
- Grote chirurgische ingreep, open biopsie of aanzienlijk traumatisch letsel binnen 28 dagen vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling.
- Infectie met het humaan immunodeficiëntievirus.
- Symptomatische perifere neuropathie graad 1 volgens de NCI CTC.
- Acute of subacute darmobstructie of een voorgeschiedenis van chronische diarree, wat naar de mening van de onderzoeker als klinisch significant wordt beschouwd.
- Chronische bloedplaatjesaggregatieremmers, waaronder aspirine, niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's, waaronder ibuprofen, naproxen en andere), dipyridamol of clopidogrel, of soortgelijke middelen. Eenmaal daags aspirinegebruik (maximale dosis 325 mg/dag) is toegestaan.
- Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven.
- Patiënt met een actieve psychiatrische aandoening of met een sociale situatie die de naleving van de studievereisten ernstig zou beperken.
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: Gerandomiseerd
- Interventioneel model: Parallelle opdracht
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: ctDNA-arm
Na 4 cycli van dubbel + TA zullen niet-progressieve patiënten worden toegewezen aan een strategie volgens de ctDNA-waarde en variatie van C1-C3
|
na 4 cycli doublet + TA worden niet-progressieve patiënten toegewezen aan een strategie op basis van de ctDNA-waarde en variatie van C1-C3: Arm A1: CT-stopzetting (ctDNA-normalisatie < 0,1 ng/ml of ctDNA niet detecteerbaar) Arm A2: onderhoud met fluoropyrimidine + TA (ctDNA ≥ 0,1 ng/ml en ∆ctDNA ≥ 80%). Arm A3: ctDNA-non-responders (∆ctDNA < 80% of toename): overstap van CT +/- TA. |
|
Actieve vergelijker: Controlegroep
Ten minste 8 cycli van dubbel CT + TA vóór aanpassing van de reeks naar keuze van de arts.
|
Minstens 8 cycli doublet CT + TA vóór aanpassing van de sequentie naar keuze van de arts.
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Evalueer de superioriteit in voor kwaliteit gecorrigeerde OS van een vroege behandelingsaanpassing op basis van ctDNA-variatie
Tijdsspanne: na voltooiing van de studie, gemiddeld 7 jaar
|
Het primaire eindpunt is de superioriteit in algehele overleving (OS), gecorrigeerd op basis van voor kwaliteit gecorrigeerde levensjaren (QALY's), voor de experimentele arm geleid door ctDNA (arm A1 + A2 + A3) in vergelijking met de standaardbehandeling (arm B). De follow-up start vanaf de datum van randomisatie. Patiënten die bij de laatste follow-up nog in leven zijn, zullen een extrapolatie van hun QALY ondergaan, gebaseerd op de OS-curve en de kwaliteit van leven van de patiënt bij de laatste follow-up. |
na voltooiing van de studie, gemiddeld 7 jaar
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Geschat)
Primaire voltooiing (Geschat)
Studie voltooiing (Geschat)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Werkelijk)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- 2022/0343/HP
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .