转移性不可切除结直肠癌双联化疗加靶向药物 2 周期后根据循环肿瘤 DNA 变异降级或切换治疗 (DIAMOND)

背景：在不可切除的转移性结直肠癌中，在选定的病例中使用维持治疗或停止化疗 (CT) 的降级策略被认为是一线诱导双药 CT + 靶向药物 (TA) 后非进展患者的有效选择 (1 -7）。

在这种背景下，循环肿瘤 DNA (ctDNA) 被认为非常有希望优化决策。 事实上，ctDNA 具有与肿瘤相同的主要改变，并且已被认为具有生物学相关性，可以反映肿瘤动态和治疗效果 (8)。

正如我们和其他小组在 mCRC 中报告的那样，CT 期间 ctDNA 的早期变异可能与预测结果相关 (9-11)。 事实上，ctDNA 从 CT 的第一个 (C1) 周期到第三个 (C3) 周期下降（C3 时 Δ≥80% 或 ctDNA<0.1 ng/ml）或在 C1 和 C3 时未检测到 ctDNA 的患者的生存率显着提高，如与减少较少或 ctDNA 增加的患者相比 (10)。 ctDNA 监测从未进行过前瞻性评估，以指导 mCRC 治疗策略的早期调整。

目的：一项随机 III 期、开放标签、策略试验，旨在评估在不可切除的左侧、MSS-BRAFV600E 非手术患者中，根据 ctDNA 变异指导的早期治疗适应的生活质量与标准管理相比，总生存期 (OS) 的优越性。采用一线双联 CT + TA 治疗突变 mCRC。

患者和方法：

-主要纳入标准为 (i) 不可切除的左侧和未经预先治疗的 mCRC (ii) MSS 和非突变 BRAFV600E 肿瘤 (iii) 至少一个可测量的病变 (iv) ECOG 0-1 和足够的生物学功能一线双联 CT + TA（如果 RAS WT，则抗 EGFR；如果 RAS MUT，则贝伐单抗 (BV)）。

由 ctDNA 变异指导的实验策略（A1 组或 A2 组）或治疗转换（A3 组）与标准策略（B 组）之间的随机化（1:1）。 C1-C3 ctDNA 变异的分析将在 A 组中集中进行，并使用针对 WIF1/NPY 基因 (10) 超甲基化的数字 PCR 进行实时检测，并在 B 组中进行第二步检测。

A 组随机化：4 个周期的双峰 + TA 后，非进展患者将根据 ctDNA 值和 C1-C3 的变化分配至策略：

A1 组：CT 终止（ctDNA 正常化 < 0.1 ng/ml 或 ctDNA 检测不到） A2 组：用氟嘧啶 + TA 维持（ctDNA ≥ 0.1 ng/ml 且 ctDNA ≥ 80%）。

A3 组：ctDNA 无反应者（ΔctDNA < 80% 或增加）：CT +/- TA 的切换。

B 组随机化：在根据医生选择调整序列之前，至少进行 8 个周期的双重 CT + TA。

统计考虑因素：预期中位 OS 为 32 个月（平均 37.6 个月），一线 mCRC 的平均 QoL 为 70.0%，相当于 0.700 x 37.6 = 26.3 QALM 或 2.19 QALY (SD 1.18 QALY)，需要 408 名患者（随机化 1:1）才能显示实验 ctDNA 策略与标准策略（5% 2单面 I 型错误率，81% 功效和 1.18 QALY SD）。

次要目标是：

• 比较总体策略（标准策略与 ctDNA 指导策略）以及 ctDNA 应答亚组对 18、24 和 36 个月 QoL 调整 OS、OS、PFS、应答率、毒性、生活质量和成本效用的限制平均值的 ctDNA 应答。
• 生物采集用于进一步 ctDNA 分析。 仅需要收取样本采集费用以及将其运送到资源中心的费用。 进一步的辅助分析将根据独立的资助请求进行评估：
• 诱导过程中的 ctDNA 动力学及其对总体人群和各组结果的影响
• ctDNA 在降阶梯期间的时间点之间发生变化，以确定预测临床和/或放射学进展的变化阈值。

结论：DIAMOND 是一项随机 III 期策略试验，旨在显示在经首次治疗的不可切除左侧、MSS-BRAFV600E 非突变 mCRC 中，由 ctDNA 指导的早期治疗适应的生活质量调整后的 OS 优于标准管理。线双线 CT + TA。