절제 불가능한 전이성 대장암에서 이중 화학요법과 표적제제 2주기 치료 후 순환 종양 DNA 변이에 따른 스케일 제거 또는 치료 전환 (DIAMOND)

배경: 절제 불가능한 전이성 대장암의 경우, 일부 사례에서 유지 관리 또는 화학 요법(CT) 중단을 사용하는 단계적 확대 전략은 이중 CT + 표적 약물(TA)의 1차 유도 후 비진행성 환자에서 유효한 옵션으로 간주됩니다(1 -7).

이러한 맥락에서 순환 종양 DNA(ctDNA)는 의사 결정을 최적화하는 데 매우 유망한 것으로 간주됩니다. 실제로 ctDNA는 종양의 동일한 주요 변형을 품고 있으며 종양 역학 및 치료 효능을 반영하는 데 생물학적으로 관련이 있는 것으로 인식되었습니다(8).

우리와 다른 그룹이 mCRC에서 보고한 것처럼 CT 중 ctDNA의 초기 변이는 결과 예측과 관련이 있을 수 있습니다(9-11). 실제로, CT의 첫 번째(C1)에서 세 번째(C3) 주기까지 ctDNA가 감소한 환자(C3에서 Δ≥80% 또는 ctDNA<0.1ng/ml) 또는 C1 및 C3에서 ctDNA가 검출되지 않은 환자는 다음과 같이 상당히 더 나은 생존율을 보였습니다. 감소가 덜하거나 ctDNA가 증가한 환자와 비교(10). mCRC의 치료 전략에서 조기 적응을 안내하기 위해 ctDNA 모니터링을 전향적으로 평가한 적이 없습니다.

목표: 절제 불가능한 왼쪽 MSS-BRAFV600E 비-표준 관리에 비해 ctDNA 변이에 따라 유도된 초기 치료 적응의 삶의 질에 따라 조정된 전체 생존(OS)의 우월성에 대한 무작위 배정 제III상, 공개 라벨, 전략 시험. 1차 이중선 CT + TA로 치료된 돌연변이 mCRC.

환자 및 방법:

-주요 포함 기준은 (i) 절제 불가능한 왼쪽 및 전처리되지 않은 mCRC (ii) MSS 및 돌연변이되지 않은 BRAFV600E 종양 (iii) 적어도 하나의 측정 가능한 병변 (iv) ECOG 0-1 및 적절한 생물학적 기능입니다. 1차 이중선 CT + TA(RAS WT인 경우 항EGFR, RAS MUT인 경우 베바시주맙(BV)).

단계적 축소(Arm A1 또는 A2) 또는 치료 전환(Arm A3)을 포함한 ctDNA 변이를 기반으로 하는 실험 전략과 표준 전략(Arm B) 간의 무작위화(1:1). C1-C3의 ctDNA 변이 분석은 A 부문에서는 실시간으로, B 부문에서는 두 번째 단계에서 WIF1/NPY 유전자(10)의 과메틸화를 표적으로 하는 디지털 PCR을 사용하여 집중화되고 검출됩니다.

Arm A의 무작위화: 이중선 + TA의 4주기 후, 비진행성 환자는 ctDNA 값 및 C1-C3의 변화에 ​​따라 전략에 할당됩니다.

Arm A1: CT 중단(ctDNA 정규화 < 0.1ng/ml 또는 ctDNA가 감지되지 않음) Arm A2: 플루오로피리미딘 + TA(ctDNA ≥ 0.1ng/ml 및 ΔctDNA≥ 80%)를 사용한 유지 관리.

Arm A3: ctDNA 무반응자(ΔctDNA < 80% 또는 증가): CT +/- TA 전환.

Arm B의 무작위화: 의사가 선택한 순서를 적용하기 전에 최소 8주기의 이중 CT + TA.

통계적 고려사항: 예상 OS 중앙값이 32개월(평균 37.6개월)인 경우 1차 mCRC에서 평균 QoL은 70.0%로 0.700 x 37.6 = 26.3에 해당합니다. QALM 또는 2.19 QALY(SD 1.18 QALY), 실험적 ctDNA 전략과 표준 전략(5% 2)에서 4개월 간의 품질 조정 OS(4 QALM 또는 0.33 QALY)의 증가를 보여주기 위해 408명의 환자가 필요합니다(무작위 배정 1:1). 측면 제1종 오류율, 81% 검정력 및 1.18 QALY SD).

두 번째 목표는 다음과 같습니다.

• QoL 조정된 OS, OS, PFS, 반응률, 독성, 삶의 질 및 비용 유용성의 제한된 평균을 18개월, 24개월 및 36개월에 걸쳐 ctDNA 반응의 하위 그룹과 전체 전략(표준 대 ctDNA 가이드)을 비교합니다.
• 추가 ctDNA 분석을 위한 생체 수집. 샘플 수집 비용과 자원 센터까지의 운송 비용만 요청됩니다. 추가 보조 분석은 다음을 평가하기 위한 독립적인 자금 요청의 대상이 됩니다.
• 유도 중 ctDNA 동역학 및 전체 모집단과 각 부문의 결과에 미치는 영향
• ctDNA는 임상적 및/또는 방사선학적 진행을 예측하는 변이의 역치를 결정하기 위해 단계적 확대 진행 중 시점 간에 변경됩니다.

결론: DIAMOND는 1차 치료로 치료된 절제 불가능한 좌측 MSS-BRAFV600E 비돌연변이 mCRC에서 표준 관리에 비해 ctDNA에 의해 유도된 초기 치료 적응의 삶의 질에 따라 조정된 전체 생존(OS)의 우월성을 보여주는 무작위 제3상 전략 시험입니다. 라인 더블릿 CT + TA.