Descalazione o cambio di trattamento in base alla variazione del DNA tumorale circolante dopo 2 cicli di chemioterapia doppietta più agente mirato nel cancro del colon-retto metastatico non resecabile (DIAMOND)

Background: Nel mCRC non resecabile, una strategia di de-escalation che utilizza il mantenimento o l'interruzione della chemioterapia (CT) in casi selezionati è considerata un'opzione valida nei pazienti non progressivi dopo un'induzione di prima linea della doppietta CT + agente mirato (TA) (1 -7).

In questo contesto, il DNA tumorale circolante (ctDNA) è considerato molto promettente per ottimizzare il processo decisionale. Infatti, il ctDNA presenta le stesse principali alterazioni del tumore ed è stato riconosciuto come biologicamente rilevante per riflettere la dinamica del tumore e l'efficacia terapeutica (8).

Come noi e altri gruppi abbiamo riportato nel mCRC, la variazione precoce del ctDNA durante la TC può essere rilevante per prevedere l'esito (9-11). Infatti, i pazienti con una diminuzione del ctDNA dal primo (C1) al terzo (C3) ciclo di CT (∆≥80% o ctDNA <0,1 ng/ml a C3) o senza ctDNA rilevabile a C1 e C3 hanno una sopravvivenza significativamente migliore poiché rispetto ai pazienti con diminuzione minore o con aumento del ctDNA (10). Il monitoraggio del ctDNA non era mai stato valutato in modo prospettico per guidare l’adattamento precoce nella strategia di trattamento nel mCRC.

Obiettivo: uno studio strategico randomizzato di fase III, in aperto, sulla superiorità della sopravvivenza globale (OS) aggiustata in base alla qualità di vita di un adattamento precoce del trattamento guidato dalla variazione del ctDNA rispetto a una gestione standard nei pazienti non resecabili del lato sinistro, MSS-BRAFV600E mCRC mutato trattato con doppietto di prima linea CT + TA.

Pazienti e metodi :

-I principali criteri di inclusione saranno (i) mCRC non resecabile del lato sinistro e non pretrattato (ii) MSS e tumore BRAFV600E non mutato (iii) almeno una lesione misurabile (iv) ECOG 0-1 e funzioni biologiche adeguate per doppietto di prima linea CT + TA (antiEGFR se RAS WT, bevacizumab (BV) se RAS MUT).

Randomizzazione (1:1) tra una strategia sperimentale guidata dalla variazione del ctDNA con de-escalation (braccio A1 o A2) o cambio di trattamento (braccio A3) rispetto alla strategia standard (braccio B). L'analisi della variazione del ctDNA da C1-C3 sarà centralizzata e rilevata utilizzando la PCR digitale mirata all'ipermetilazione dei geni WIF1/NPY (10) in tempo reale nel braccio A e nella seconda fase nel braccio B.

Randomizzazione nel braccio A: dopo 4 cicli di doppietta + TA, i pazienti non progressivi verranno assegnati a una strategia in base al valore del ctDNA e alla variazione da C1-C3:

Braccio A1: interruzione del CT (normalizzazione del ctDNA < 0,1 ng/ml o ctDNA non rilevabile) Braccio A2: mantenimento con fluoropirimidina + TA (ctDNA ≥ 0,1 ng/ml e ∆ctDNA ≥ 80%).

Braccio A3: non-responder al ctDNA (∆ctDNA < 80% o aumento): cambio di CT +/- TA.

Randomizzazione nel Braccio B: almeno 8 cicli di doppietta CT + TA prima dell'adattamento della sequenza a scelta del medico.

Considerazioni statistiche: con un'OS mediana attesa a 32 mesi (media 37,6 mesi), una QoL media al 70,0% nel mCRC in prima linea, corrispondente a 0,700 x 37,6 = 26,3 QALM o 2,19 QALY (SD 1,18 QALY), sono necessari 408 pazienti (randomizzazione 1:1) per mostrare un guadagno di 4 mesi di OS aggiustata per la qualità (4 QALM o 0,33 QALY) nella strategia sperimentale con ctDNA rispetto alla strategia standard (5% due tasso di errore di tipo I bilaterale, potenza dell'81% e SD QALY di 1,18).

Gli obiettivi secondari saranno:

• Confrontare le strategie (standard vs guidate dal ctDNA) in generale e nei sottogruppi di risposta del ctDNA sulla media ristretta a 18, 24 e 36 mesi di OS aggiustata per QoL, OS, PFS, tasso di risposta, tossicità, qualità della vita e utilità dei costi.
• Bio-raccolta per ulteriori analisi del ctDNA. Viene richiesto solo il costo della raccolta dei campioni e del loro trasporto al centro risorse. Ulteriori analisi accessorie saranno soggette a richieste di finanziamento indipendenti per valutare:
• Cinetica del ctDNA durante l'induzione e suo impatto sull'esito nella popolazione complessiva e in ciascun braccio
• Il ctDNA cambia tra i punti temporali durante i bracci di de-escalation per determinare le soglie di variazioni predittive della progressione clinica e/o radiologica.

Conclusione: DIAMOND è uno studio strategico randomizzato di fase III volto a dimostrare la superiorità in termini di OS aggiustata in base alla qualità di vita di un adattamento precoce del trattamento guidato dal ctDNA rispetto a una gestione standard nel mCRC non resecabile del lato sinistro, MSS-BRAFV600E non mutato, trattato di prima doppietto di linea CT + TA.