Дескалация или смена лечения в зависимости от изменения ДНК циркулирующей опухоли после 2 циклов двойной химиотерапии с таргетным препаратом при метастатическом неоперабельном колоректальном раке (DIAMOND)

Введение: При неоперабельном мКРР стратегия деэскалации с использованием поддерживающей терапии или прекращения химиотерапии (ХТ) в отдельных случаях считается допустимым вариантом у непрогрессирующих пациентов после индукции первой линии двойным КТ + таргетным агентом (ТА) (1 -7).

В этом контексте циркулирующая опухолевая ДНК (цДНК) считается очень перспективной для оптимизации принятия решений. Действительно, ктДНК содержит те же основные изменения, что и опухоль, и была признана биологически значимой, отражающей динамику опухоли и терапевтическую эффективность (8).

Как мы и другие группы сообщили в mCRC, ранние изменения ctDNA во время CT могут иметь значение для прогнозирования результата (9-11). Действительно, пациенты со снижением количества ктДНК от первого (С1) до третьего (С3) циклов КТ (∆≥80% или ктДНК<0,1 нг/мл при С3) или без ктДНК, обнаруживаемой при С1 и С3, имеют значительно лучшую выживаемость, поскольку по сравнению с пациентами с меньшим снижением или с увеличением ctDNA (10). Мониторинг ктДНК никогда не оценивался проспективно для определения ранней адаптации стратегии лечения мКРР.

Цель: рандомизированное открытое стратегическое исследование III фазы, позволяющее оценить превосходство в общей выживаемости (ОВ) с поправкой на качество жизни при ранней адаптации лечения, основанной на вариациях цДНК, по сравнению со стандартным лечением при неоперабельном левостороннем, нерезектабельном MSS-BRAFV600E. мутированный мКРР, обработанный дублетом первой линии CT + TA.

Пациенты и методы:

-Основными критериями включения будут (i) неоперабельный левосторонний и не подвергавшийся предварительному лечению мКРР (ii) MSS и немутированная опухоль BRAFV600E (iii) по крайней мере одно измеримое поражение (iv) ECOG 0-1 и адекватные биологические функции для дублет первой линии CT + TA (антиEGFR при RAS WT, бевацизумаб (BV) при RAS MUT).

Рандомизация (1:1) между экспериментальной стратегией, основанной на вариациях цтДНК с деэскалацией (группа A1 или A2) или сменой лечения (группа A3), и стандартной стратегией (группа B). Анализ вариаций ctDNA от C1-C3 будет централизованным и обнаружен с помощью цифровой ПЦР, направленной на гиперметилирование генов WIF1/NPY (10) в режиме реального времени в группе A и на втором этапе в группе B.

Рандомизация в группе А: после 4 циклов дублет + ТА непрогрессирующие пациенты будут распределены по стратегии в соответствии со значением ctDNA и отклонением от C1-C3:

Группа A1: прекращение CT (нормализация ctDNA < 0,1 нг/мл или ctDNA не обнаруживается). Группа A2: продолжение терапии фторпиримидином + ТА (ctDNA ≥ 0,1 нг/мл и ∆ctDNA≥ 80%).

Группа A3: лица, не отвечающие на ктДНК (∆ctDNA < 80% или увеличение): переключение CT +/- TA.

Рандомизация в группе B: не менее 8 циклов дублетного CT + TA перед адаптацией последовательности по выбору врача.

Статистические соображения: при ожидаемой медиане общей выживаемости через 32 месяца (в среднем 37,6 месяцев), средний уровень качества жизни составляет 70,0% при мКРР первого ряда, что соответствует 0,700 x 37,6 = 26,3. QALM или 2,19 QALY (SD 1,18 QALY), необходимо 408 пациентов (рандомизация 1:1), чтобы продемонстрировать увеличение ОВ с корректировкой качества на 4 месяца (4 QALM или 0,33 QALY) при экспериментальной стратегии ctDNA по сравнению со стандартной стратегией (5% два частота односторонних ошибок типа I, мощность 81% и стандартное отклонение QALY 1,18).

Второстепенными целями будут:

• Сравнить стратегии (стандартные и управляемые ctDNA) в целом и в подгруппах ответа ctDNA на 18, 24 и 36-месячном ограниченном среднем значении выживаемости, скорректированной с учетом качества жизни, выживаемости, частоты ответа, токсичности, качества жизни и полезности затрат.
• Био-сбор для дальнейшего анализа ктДНК. Запрашивается только стоимость сбора образцов и их транспортировки в ресурсный центр. Дальнейший вспомогательный анализ будет зависеть от независимых запросов на финансирование для оценки:
• Кинетика ктДНК во время индукции и ее влияние на результат в общей популяции и в каждой группе
• ctDNA изменяется между временными точками во время деэскалации, чтобы определить пороговые значения изменений, прогнозирующих клиническое и/или радиологическое прогрессирование.

Вывод: DIAMOND — это рандомизированное стратегическое исследование III фазы, призванное продемонстрировать превосходство в общей выживаемости с учетом качества жизни ранней адаптации лечения, основанной на ctDNA, по сравнению со стандартным лечением неоперабельного левостороннего немутированного мКРР MSS-BRAFV600E, пролеченного первым линейный дублет КТ+ТА.