Descalcificação ou mudança de tratamento de acordo com a variação do DNA tumoral circulante após 2 ciclos de quimioterapia dupla mais agente direcionado em câncer colorretal metastático irressecável (DIAMOND)

Antecedentes: No CCRm irressecável, uma estratégia de desescalonamento usando manutenção ou descontinuação da quimioterapia (TC) em casos selecionados é considerada uma opção válida em pacientes não progressivos após uma indução de primeira linha de TC dupla + agente direcionado (TA) (1 -7).

Neste contexto, o DNA tumoral circulante (ctDNA) é considerado muito promissor para otimizar a tomada de decisão. Na verdade, o ctDNA abriga as mesmas alterações principais do tumor e foi reconhecido como biologicamente relevante para refletir a dinâmica do tumor e a eficácia terapêutica (8).

Como nós e outros grupos relatamos no mCRC, essa variação precoce do ctDNA durante a TC pode ser relevante para prever o resultado (9-11). De fato, pacientes com diminuição do ctDNA do primeiro (C1) para o terceiro (C3) ciclos de TC (∆≥80% ou ctDNA<0,1 ng/ml em C3) ou sem ctDNA detectável em C1 e C3 apresentam sobrevida significativamente melhor, pois em comparação com pacientes com menor diminuição ou com aumento de ctDNA (10). O monitoramento do ctDNA nunca foi avaliado prospectivamente para orientar a adaptação precoce na estratégia de tratamento no CCRm.

Objetivo: Um estudo randomizado de fase III, aberto, de estratégia sobre a superioridade na sobrevida global (SG) ajustada na qualidade de vida de uma adaptação precoce do tratamento guiada pela variação do ctDNA versus um tratamento padrão no lado esquerdo irressecável, MSS-BRAFV600E não- mCRC mutado tratado por CT + TA duplo de primeira linha.

Pacientes e métodos :

-Os principais critérios de inclusão serão (i) mCRC do lado esquerdo irressecável e não pré-tratado (ii) MSS e tumor BRAFV600E não mutado (iii) pelo menos uma lesão mensurável (iv) ECOG 0-1 e funções biológicas adequadas para dupleto de primeira linha CT + TA (antiEGFR se RAS WT, bevacizumabe (BV) se RAS MUT).

Randomização (1:1) entre uma estratégia experimental guiada pela variação do ctDNA com desescalada (braço A1 ou A2) ou mudança de tratamento (braço A3) versus estratégia padrão (braço B). A análise da variação do ctDNA de C1-C3 será centralizada e detectada usando PCR Digital visando a hipermetilação dos genes WIF1/NPY (10) em tempo real no braço A e na segunda etapa no braço B.

Randomização no Braço A: após 4 ciclos de dupleto + TA, os pacientes não progressivos serão alocados para uma estratégia de acordo com o valor de ctDNA e variação de C1-C3:

Braço A1: descontinuação da TC (normalização do ctDNA < 0,1 ng/ml ou ctDNA não detectável) Braço A2: manutenção com fluoropirimidina + TA (ctDNA ≥ 0,1 ng/ml e ∆ctDNA≥ 80%).

Braço A3: não respondedores de ctDNA (∆ctDNA <80% ou aumento): troca de CT +/- TA.

Randomização no Braço B: pelo menos 8 ciclos de CT + TA duplo antes da adaptação da sequência à escolha do médico.

Considerações estatísticas: com uma OS mediana esperada aos 32 meses (média de 37,6 meses), uma QV média de 70,0% no mCRC de primeira linha, correspondendo a 0,700 x 37,6 = 26,3 QALM ou 2,19 QALY (SD 1,18 QALY), são necessários 408 pacientes (randomização 1:1) para mostrar um ganho de 4 meses de OS ajustado pela qualidade (4 QALM ou 0,33 QALY) na estratégia experimental de ctDNA versus estratégia padrão (5% dois taxa de erro tipo I, 81% de potência e 1,18 QALY SD).

Os objetivos secundários serão:

• Para comparar estratégias (padrão versus guiadas por ctDNA) em geral e nos subgrupos de resposta de ctDNA em 18, 24 e 36 meses, média restrita de OS ajustada pela QV, OS, PFS, taxa de resposta, toxicidade, qualidade de vida e utilidade de custo.
• Bio-coleção para posterior análise de ctDNA. É solicitado apenas o custo da coleta das amostras e seu transporte até o centro de recursos. Outras análises auxiliares estarão sujeitas a pedidos de financiamento independentes para avaliar:
• Cinética do ctDNA durante a indução e seu impacto no resultado na população geral e em cada braço
• O ctDNA muda entre os pontos de tempo durante os braços de desescalada para determinar limites de variações preditivas de progressão clínica e/ou radiológica.

Conclusão: DIAMOND é um estudo randomizado de estratégia de fase III para mostrar a superioridade na OS ajustada na qualidade de vida de uma adaptação precoce do tratamento guiada por ctDNA versus um tratamento padrão em mCRC não ressecável do lado esquerdo MSS-BRAFV600E não mutado tratado por primeiro- linha dupla CT + TA.