Dekalkation oder Umstellung der Behandlung entsprechend der DNA-Variation des zirkulierenden Tumors nach 2 Zyklen einer Doublet-Chemotherapie plus gezieltem Wirkstoff bei metastasiertem inoperablem Darmkrebs (DIAMOND)

Hintergrund: Bei nicht resezierbarem mCRC wird eine Deeskalationsstrategie mit Erhaltungstherapie oder Absetzen der Chemotherapie (CT) in ausgewählten Fällen als gültige Option bei nicht progressiven Patienten nach einer Erstlinien-Induktion mit Dublett-CT + zielgerichtetem Wirkstoff (TA) angesehen (1). -7).

In diesem Zusammenhang gilt zirkulierende Tumor-DNA (ctDNA) als vielversprechend, um die Entscheidungsfindung zu optimieren. Tatsächlich weist ctDNA die gleichen Hauptveränderungen des Tumors auf und wurde als biologisch relevant erkannt, um die Tumordynamik und die therapeutische Wirksamkeit widerzuspiegeln (8).

Wie wir und andere Gruppen im Bereich mCRC berichteten, kann diese frühe Variation der ctDNA während der CT für die Vorhersage des Ergebnisses relevant sein (9-11). Tatsächlich haben Patienten mit einer ctDNA-Abnahme vom ersten (C1) bis zum dritten (C3) CT-Zyklus (∆≥80 % oder ctDNA <0,1 ng/ml bei C3) oder ohne nachweisbare ctDNA bei C1 und C3 ein signifikant besseres Überleben im Vergleich zu Patienten mit geringerer Abnahme oder mit ctDNA-Anstieg (10). Die ctDNA-Überwachung wurde nie prospektiv evaluiert, um eine frühzeitige Anpassung der Behandlungsstrategie bei mCRC zu steuern.

Ziel: Eine randomisierte, offene Phase-III-Strategiestudie zur Überlegenheit des Gesamtüberlebens (OS), angepasst an die Lebensqualität, einer frühen Behandlungsadaption unter Berücksichtigung der ctDNA-Variation im Vergleich zu einer Standardbehandlung bei nicht resezierbarem linksseitigem MSS-BRAFV600E-Non-Virus. mutiertes mCRC, behandelt durch Erstlinien-Dublett-CT + TA.

Patienten und Methoden :

-Haupteinschlusskriterien sind (i) nicht resezierbares linksseitiges und nicht vorbehandeltes mCRC (ii) MSS und nicht mutierter BRAFV600E-Tumor (iii) mindestens eine messbare Läsion (iv) ECOG 0-1 und angemessene biologische Funktionen für Erstlinien-Dublett-CT + TA (antiEGFR bei RAS WT, Bevacizumab (BV) bei RAS MUT).

Randomisierung (1:1) zwischen einer experimentellen Strategie, die auf ctDNA-Variation mit Deeskalation (Arm A1 oder A2) oder Behandlungswechsel (Arm A3) und einer Standardstrategie (Arm B) basiert. Die Analyse der Variation der ctDNA von C1-C3 wird zentralisiert und mittels digitaler PCR nachgewiesen, die auf die Hypermethylierung von WIF1/NPY-Genen (10) in Echtzeit in Arm A und im zweiten Schritt in Arm B abzielt.

Randomisierung in Arm A: Nach 4 Zyklen Dublett + TA werden nicht-progressive Patienten einer Strategie entsprechend dem ctDNA-Wert und der Variation von C1-C3 zugeordnet:

Arm A1: CT-Abbruch (ctDNA-Normalisierung < 0,1 ng/ml oder ctDNA nicht nachweisbar) Arm A2: Erhaltungstherapie mit Fluorpyrimidin + TA (ctDNA ≥ 0,1 ng/ml und ∆ctDNA ≥ 80 %).

Arm A3: ctDNA-Non-Responder (∆ctDNA < 80 % oder Anstieg): Wechsel von CT +/- TA.

Randomisierung in Arm B: mindestens 8 Zyklen Dublett-CT + TA vor Anpassung der Sequenz nach Wahl des Arztes.

Statistische Überlegungen: Bei einem erwarteten medianen OS nach 32 Monaten (Mittelwert 37,6 Monate) liegt die mittlere Lebensqualität bei 70,0 % bei Erstlinien-mCRC, entsprechend 0,700 x 37,6 = 26,3 QALM oder 2,19 QALY (SD 1,18 QALY) sind 408 Patienten erforderlich (Randomisierung 1:1), um einen Gewinn von 4 Monaten qualitätsadjustiertem OS (4 QALM oder 0,33 QALY) in der experimentellen ctDNA-Strategie im Vergleich zur Standardstrategie (5 % zwei) zu zeigen -seitige Typ-I-Fehlerrate, 81 % Leistung und 1,18 QALY SD).

Die sekundären Ziele werden sein:

• Zum Vergleich der Strategien (Standard vs. ctDNA-gesteuert) insgesamt und in den Untergruppen der ctDNA-Reaktion auf 18, 24 und 36 Monate eingeschränkter Mittelwert von QoL-adjustiertem OS, OS, PFS, Ansprechrate, Toxizität, Lebensqualität und Kostennutzen.
• Biosammlung zur weiteren ctDNA-Analyse. Es werden lediglich die Kosten für die Probenentnahme und deren Transport zum Ressourcenzentrum erhoben. Weitere Zusatzanalysen werden Gegenstand unabhängiger Finanzierungsanträge sein, um Folgendes zu bewerten:
• ctDNA-Kinetik während der Induktion und ihre Auswirkung auf das Ergebnis in der Gesamtpopulation und in jedem Arm
• ctDNA-Änderungen zwischen Zeitpunkten während der Deeskalationsarme, um Schwellenwerte für Variationen zu bestimmen, die das klinische und/oder radiologische Fortschreiten vorhersagen.

Schlussfolgerung: DIAMOND ist eine randomisierte Phase-III-Strategiestudie, die die Überlegenheit einer frühen, ctDNA-gesteuerten Behandlungsadaption im Hinblick auf das Gesamtüberleben, angepasst an die Lebensqualität, im Vergleich zu einer Standardbehandlung bei nicht resezierbarem linksseitigem, nicht mutiertem MSS-BRAFV600E-mCRC, behandelt durch Erstbehandlung, zeigen soll. Liniendublett CT + TA.