Avskalering eller bytte av behandling i henhold til sirkulerende svulst-DNA-variasjon etter 2 sykluser med dobbeltkjemoterapi pluss målrettet middel ved metastatisk ikke-opererbar kolorektal kreft (DIAMOND)

Bakgrunn: Ved ikke-opererbar mCRC anses en deeskaleringsstrategi ved bruk av vedlikehold eller kjemoterapi (CT) seponering i utvalgte tilfeller som et gyldig alternativ hos ikke-progressive pasienter etter en førstelinjeinduksjon av dublett CT + målrettet middel (TA) (1 -7).

I denne sammenheng anses sirkulerende tumor-DNA (ctDNA) som svært lovende for å optimalisere beslutningstaking. Faktisk inneholder ctDNA de samme hovedendringene av svulsten og har blitt anerkjent som biologisk relevant for å gjenspeile tumordynamikk og terapeutisk effekt (8).

Som vi og andre grupper rapporterte i mCRC, kan den tidlige variasjonen av ctDNA under CT være relevant for å forutsi utfall (9-11). Faktisk har pasienter med en ctDNA-reduksjon fra den første (C1) til den tredje (C3) syklusen av CT (∆≥80 % eller ctDNA <0,1 ng/ml ved C3) eller uten ctDNA påviselig ved C1 og C3 signifikant bedre overlevelse som sammenlignet med pasienter med mindre reduksjon eller med ctDNA-økning (10). ctDNA-overvåking hadde aldri blitt prospektivt evaluert for å veilede tidlig tilpasning i behandlingsstrategien i mCRC.

Mål: En randomisert fase III, åpen strategistudie av overlegenhet i total overlevelse (OS) justert på livskvalitet for en tidlig behandlingstilpasning veiledet av ctDNA-variasjon versus en standardbehandling i inoperabel venstreside, MSS-BRAFV600E non- mutert mCRC behandlet med førstelinjes dublett CT + TA.

Pasienter og metoder:

-Hovedinklusjonskriterier vil være (i) ikke-opererbar venstreside og ikke-forbehandlet mCRC (ii) MSS og ikke-mutert BRAFV600E-svulst (iii) minst én målbar lesjon (iv) ECOG 0-1 og tilstrekkelige biologiske funksjoner for førstelinje dublett CT + TA (antiEGFR hvis RAS WT, bevacizumab (BV) hvis RAS MUT).

Randomisering (1:1) mellom en eksperimentell strategi styrt av ctDNA-variasjon med deeskalering (arm A1 eller A2) eller bytte av behandling (arm A3) versus standard strategi (arm B). Analysen av variasjon av ctDNA fra C1-C3 vil bli sentralisert og oppdaget ved bruk av Digital PCR rettet mot hypermetylering av WIF1/NPY-gener (10) i sanntid i arm A og i andre trinn i arm B.

Randomisering i arm A: etter 4 sykluser med dublett + TA, vil ikke-progressive pasienter bli allokert til en strategi i henhold til ctDNA-verdi og variasjon fra C1-C3:

Arm A1: CT-seponering (ctDNA-normalisering < 0,1 ng/ml eller ctDNA ikke påviselig) Arm A2: vedlikehold med fluoropyrimidin + TA (ctDNA ≥ 0,1 ng/ml og ∆ctDNA≥ 80%).

Arm A3 : ctDNA ikke-respondere (∆ctDNA < 80 % eller økning): bytte av CT +/- TA.

Randomisering i arm B: minst 8 sykluser med dublett CT + TA før tilpasning av sekvens etter legens valg.

Statistiske betraktninger: med en forventet median OS ved 32 måneder (gjennomsnittlig 37,6 måneder), en gjennomsnittlig QoL på 70,0 % i førstelinje mCRC, tilsvarende 0,700 x 37,6 = 26,3 QALM eller 2,19 QALY (SD 1,18 QALY), 408 pasienter kreves (randomisering 1:1) for å vise en gevinst på 4 måneder med kvalitetsjustert OS (4 QALM eller 0,33 QALY) i eksperimentell ctDNA-strategi versus standardstrategi (5 % to -sidet type I feilrate, 81 % kraft og 1,18 QALY SD).

De sekundære målene vil være:

• For å sammenligne strategier (standard vs ctDNA-veiledet) generelt og i undergruppene av ctDNA-respons på 18, 24 og 36-måneders begrenset gjennomsnitt av QoL-justert OS, OS, PFS, responsrate, toksisitet, livskvalitet og kostnadsnytte.
• Bio-samling for videre ctDNA-analyse. Kun kostnadene for prøveinnsamling og transport av dem til ressurssenteret er forespurt. Ytterligere tilleggsanalyse vil være gjenstand for uavhengige finansieringsforespørsler for å evaluere:
• ctDNA-kinetikk under induksjonen og dens innvirkning på resultatet i den totale populasjonen og i hver arm
• ctDNA endres mellom tidspunkter under deeskaleringsarmer for å bestemme terskler for variasjoner som predikerer klinisk og/eller radiologisk progresjon.

Konklusjon: DIAMOND er en randomisert fase III-strategistudie for å vise overlegenheten i OS justert på livskvalitet til en tidlig behandlingstilpasning veiledet av ctDNA versus en standardbehandling i inoperabel venstreside, MSS-BRAFV600E ikke-mutert mCRC behandlet av første- linje dublett CT + TA.