Deskalace nebo změna léčby podle variace DNA cirkulujícího nádoru po 2 cyklech cílené agens Doublet Chemotherapy Plus u metastatického neresekovatelného kolorektálního karcinomu (DIAMOND)

Východiska: U neresekabilního mCRC je deeskalační strategie s použitím udržovací nebo chemoterapie (CT) ve vybraných případech považována za platnou možnost u neprogresivních pacientů po indukci dubletového CT v první linii + cílená látka (TA) (1 -7).

V této souvislosti je cirkulující nádorová DNA (ctDNA) považována za velmi slibnou pro optimalizaci rozhodování. Ve skutečnosti ctDNA skrývá stejné hlavní změny nádoru a byla uznána jako biologicky relevantní, aby odrážela dynamiku nádoru a terapeutickou účinnost (8).

Jak jsme my a další skupiny uvedli v mCRC, tato časná variace ctDNA během CT může být relevantní pro predikci výsledku [9-11]. Pacienti s poklesem ctDNA od prvního (C1) do třetího (C3) cyklu CT (∆≥80 % nebo ctDNA <0,1 ng/ml na C3) nebo bez ctDNA detekovatelné na C1 a C3 mají významně lepší přežití, protože ve srovnání s pacienty s menším poklesem nebo s nárůstem ctDNA (10). Monitorování ctDNA nebylo nikdy prospektivně hodnoceno jako vodítko pro časnou adaptaci léčebné strategie u mCRC.

Cíl: Randomizovaná fáze III, otevřená, strategická studie superiority v celkovém přežití (OS) upravená na kvalitu života adaptace na časnou léčbu řízená variací ctDNA oproti standardní léčbě u neresekabilní levé strany, MSS-BRAFV600E non- mutovaný mCRC léčený dubletem první linie CT + TA.

Pacienti a metody:

-Hlavními kritérii zařazení bude (i) neresekovatelný levostranný a předem neléčený mCRC (ii) MSS a nemutovaný tumor BRAFV600E (iii) alespoň jedna měřitelná léze (iv) ECOG 0-1 a adekvátní biologické funkce pro dublet první linie CT + TA (antiEGFR při RAS WT, bevacizumab (BV) při RAS MUT).

Randomizace (1:1) mezi experimentální strategií vedenou variací ctDNA s deeskalací (rameno A1 nebo A2) nebo změnou léčby (rameno A3) oproti standardní strategii (rameno B). Analýza variace ctDNA od C1-C3 bude centralizována a detekována pomocí digitální PCR cílené hypermetylace genů WIF1/NPY (10) v reálném čase v rameni A a ve druhém kroku v rameni B.

Randomizace v rameni A: po 4 cyklech dublet + TA budou neprogresivní pacienti zařazeni do strategie podle hodnoty ctDNA a odchylky od C1-C3:

Rameno A1: přerušení CT (normalizace ctDNA < 0,1 ng/ml nebo ctDNA nedetekovatelná) Rameno A2: udržování fluoropyrimidinem + TA (ctDNA ≥ 0,1 ng/ml a ∆ctDNA≥ 80 %).

Rameno A3: ctDNA nereagující (∆ctDNA < 80 % nebo zvýšení): přepnutí CT +/- TA.

Randomizace v rameni B: alespoň 8 cyklů dubletového CT + TA před úpravou sekvence podle volby lékaře.

Statistické úvahy: s očekávaným mediánem OS ve 32 měsících (průměr 37,6 měsíce), průměrná QoL 70,0 % u mCRC první linie, což odpovídá 0,700 x 37,6 = 26,3 QALM nebo 2,19 QALY (SD 1,18 QALY), je zapotřebí 408 pacientů (randomizace 1:1), aby prokázali zisk 4 měsíců kvalitativně upraveného OS (4 QALM nebo 0,33 QALY) v experimentální strategii ctDNA oproti standardní strategii (5 % 2 -stranná chybovost typu I, 81% výkon a 1,18 QALY SD).

Vedlejšími cíli budou:

• Porovnat strategie (standardní vs. řízená ctDNA) celkově a v podskupinách odpovědi ctDNA na 18, 24 a 36 měsících omezeného průměru OS, OS, PFS, upraveného QoL, četnosti odpovědi, toxicity, kvality života a nákladové užitné hodnoty.
• Biosběr pro další analýzu ctDNA. Požadují se pouze náklady na odběr vzorků a jejich dopravu do centra zdrojů. Další doplňková analýza bude předmětem nezávislých žádostí o financování s cílem vyhodnotit:
• Kinetika ctDNA během indukce a její dopad na výsledek v celkové populaci a v každém rameni
• ctDNA se mění mezi časovými body během deeskalačních ramen, aby se určily prahové hodnoty variací prediktivní pro klinickou a/nebo radiologickou progresi.

Závěr: DIAMOND je randomizovaná strategická studie fáze III, která má prokázat nadřazenost v OS upraveném na kvalitu života časné adaptace na léčbu vedenou ctDNA oproti standardní léčbě u neresekabilního levého MSS-BRAFV600E nemutovaného mCRC léčeného nejprve- linkový dublet CT + TA.