Afskalering eller skift af behandling i henhold til cirkulerende tumor-DNA-variation efter 2 cyklusser med doublet kemoterapi plus målrettet middel ved metastatisk ikke-operabel kolorektal cancer (DIAMOND)

Baggrund: Ved uoperabel mCRC anses en deeskaleringsstrategi ved hjælp af vedligeholdelse eller kemoterapi (CT) seponering i udvalgte tilfælde som en gyldig mulighed hos ikke-progressive patienter efter en førstelinjeinduktion af dublet CT + målrettet middel (TA) (1 -7).

I denne sammenhæng anses cirkulerende tumor-DNA (ctDNA) for at være meget lovende for at optimere beslutningstagningen. Faktisk rummer ctDNA de samme hovedændringer af tumoren og er blevet anerkendt som biologisk relevant for at afspejle tumordynamik og terapeutisk effektivitet (8).

Som vi og andre grupper rapporterede i mCRC, kan den tidlige variation af ctDNA under CT være relevant for at forudsige resultatet (9-11). Faktisk har patienter med et ctDNA-fald fra den første (C1) til den tredje (C3) cyklus af CT (∆≥80 % eller ctDNA <0,1 ng/ml ved C3) eller uden ctDNA, der kan påvises ved C1 og C3, signifikant bedre overlevelse, da sammenlignet med patienter med mindre fald eller med ctDNA-stigning (10). ctDNA-monitorering var aldrig blevet prospektivt evalueret for at vejlede tidlig tilpasning i behandlingsstrategien i mCRC.

Formål: Et randomiseret fase III, åbent, strategiforsøg af overlegenheden i overordnet overlevelse (OS) justeret på livskvalitet af en tidlig behandlingstilpasning styret af ctDNA-variation versus en standardbehandling i inoperabel venstreside, MSS-BRAFV600E non- muteret mCRC behandlet med første-line dublet CT + TA.

Patienter og metoder:

-Vigtigste inklusionskriterier vil være (i) inoperabel venstreside og ikke-forbehandlet mCRC (ii) MSS og ikke-muteret BRAFV600E tumor (iii) mindst én målbar læsion (iv) ECOG 0-1 og tilstrækkelige biologiske funktioner for førstelinjes dublet CT + TA (antiEGFR hvis RAS WT, bevacizumab (BV) hvis RAS MUT).

Randomisering (1:1) mellem en eksperimentel strategi styret af ctDNA-variation med deeskalering (arm A1 eller A2) eller skift af behandling (arm A3) versus standardstrategi (arm B). Analysen af ​​variation af ctDNA fra C1-C3 vil blive centraliseret og detekteret ved hjælp af Digital PCR rettet mod hypermethylering af WIF1/NPY gener (10) i realtid i arm A og i andet trin i arm B.

Randomisering i arm A: efter 4 cyklusser af dublet + TA, vil ikke-progressive patienter blive allokeret til en strategi i henhold til ctDNA-værdi og variation fra C1-C3:

Arm A1: CT-seponering (ctDNA-normalisering < 0,1 ng/ml eller ctDNA ikke påviselig) Arm A2: vedligeholdelse med fluoropyrimidin + TA (ctDNA ≥ 0,1 ng/ml og ∆ctDNA≥ 80%).

Arm A3 : ctDNA ikke-respondere (∆ctDNA < 80 % eller stigning): skift af CT +/- TA.

Randomisering i arm B: mindst 8 cyklusser af dublet CT + TA før tilpasning af sekvens efter lægens valg.

Statistiske overvejelser: med en forventet median OS efter 32 måneder (gennemsnitlig 37,6 måneder), en gennemsnitlig QoL på 70,0 % i første-line mCRC, svarende til 0,700 x 37,6 = 26,3 QALM eller 2,19 QALY (SD 1,18 QALY), 408 patienter kræves (randomisering 1:1) for at vise en gevinst på 4 måneders kvalitetsjusteret OS (4 QALM eller 0,33 QALY) i eksperimentel ctDNA-strategi versus standardstrategi (5 % to -sidet type I fejlrate, 81% effekt og 1,18 QALY SD).

De sekundære mål vil være:

• At sammenligne strategier (standard vs ctDNA-styret) overordnet og i undergrupperne af ctDNA-respons på 18, 24 og 36-måneders begrænset gennemsnit af QoL-justeret OS, OS, PFS, responsrate, toksicitet, livskvalitet og omkostningsnytte.
• Bio-indsamling til yderligere ctDNA-analyse. Der anmodes kun om omkostninger til prøveindsamling og deres transport til ressourcecentret. Yderligere supplerende analyser vil være underlagt uafhængige finansieringsanmodninger for at evaluere:
• ctDNA-kinetik under induktionen og dens indvirkning på resultatet i den samlede population og i hver arm
• ctDNA skifter mellem tidspunkter under deeskaleringsarme for at bestemme tærskler for variationer, der forudsiger klinisk og/eller radiologisk progression.

Konklusion: DIAMOND er et randomiseret fase III-strategiforsøg, der viser overlegenheden i OS justeret på livskvalitet af en tidlig behandlingstilpasning styret af ctDNA versus en standardbehandling i inoperabel venstreside, MSS-BRAFV600E ikke-muteret mCRC behandlet af første- linje dublet CT + TA.