日常のストレスと中年期の血管機能は認知機能低下の危険因子となる

65 歳以上の成人のほぼ 3 分の 1 が軽度の認知障害または認知症を患っています。これに対応して、アルツハイマー病および関連認知症 (ADRD) は現在、米国における罹患率と死亡率の主な原因の 1 つとなっています。 世界的な人口動態の高齢化傾向により、これは差し迫った公衆衛生上の危機であり、関連コストは間もなく1兆ドルを超えると予測されています。 したがって、加齢の軌道の早期、臨床的に検出可能な明白な認知障害が起こる前に実施できる治療介入戦略の新たな生物学的標的を確立するために、中年期のADRDの修正可能な危険因子のメカニズムの基盤を特定することが緊急に必要である。現在の治療法では治すのは困難です。 したがって、長期的な目標は、ミトコンドリア活性酸素種（mtROS）によって引き起こされる末梢内皮依存性拡張（EDD）の障害が、日常のストレスが中年の「現実世界」の認知機能にどのような影響を与えるかを説明するかどうか、またどの程度まで説明できるかを判断することである。大人たち。 この可能性を実証的に調査する競合的な NIH R01 の開発に必要な最初のステップとして、このパイロット提案の目的は、(1) 方法論的アプローチの実現可能性と有効性を確立すること、および (2) 仮説固有のミクロ縦断予備データを生成することです。 目的 1 では、中年成人 (バースト内およびバースト間) における日常のストレス プロセスおよび日常の認知機能における個人内の動的変動の安定性と時間的パターンを調査します。 目的 2 では、中年成人の末梢内皮機能に最も強く関連する日常のストレスと日常の認知機能の指標を決定します。 仮説は、(1) 日常的なストレス要因に対する否定的な感情反応性の増加、(2) 注意力の低下の増加、および (3) 処理速度の低下が、mtROS 産生の増加に二次的な末梢 EDD の減少に関係している、というものです。

認知障害のない中年男性と女性（n=20、40～55歳）からなる小規模なコミュニティサンプルが募集されます。 参加者はデラウェア州ニューキャッスル郡およびその周辺地域から募集され、デラウェア州の性別/民族/人種を代表する者となります。 口頭および書面による同意を得た後、すべての参加者は臨床看護スタッフによる慢性疾患の兆候や症状の臨床検査を受けます。 これには、完全な健康病歴（女性の場合は、3 か月間の月経周期の思い出を含む婦人科病歴も記入します）、身体検査（身体測定、安静時血行動態、および 12 誘導心電図）、および基本的な血液生化学（全血球計算）が含まれます。 、脂質プロファイル、腎機能、電解質、HbA1c、空腹時血糖、インスリン）。

研究者らは、毎日のストレスプロセスと「現実世界」の毎日の認知機能の複数の動的な側面を連続14日間評価します（モバイルアプリ）。 調査チームによって確立されたフレームワークを使用することで、この高解像度の表現型解析アプローチにより、日常生活の中で発生する日々のストレス要因への曝露と反応性を個人内で正確に定量化することが可能になります。 同時に、研究者は、主観的（自己申告）と客観的（パフォーマンスベース）認知機能の両方の臨床的に関連する複数の側面の毎日の「スナップショット」（つまり、1日あたり4回の評価）を頻繁に取得します。 このアプローチは、認知変化のモバイル監視 (M2C2) インフラストラクチャ内に位置しており、複雑な現実世界の環境における認知機能の日常的な問題を検出するための信頼性が高く、正確で、高感度で、生態学的に有効なアプローチです。 外来評価の完了直後（つまり、15日目）、研究者は、直交する実験室ベースの技術を使用して、微小血管内皮機能の調節（in vivo）を薬理学的に分析し、ミトコンドリアの酸化還元バランス（ex vivo）を定量化します。 各参加者は、約 6 か月の間隔をあけて、15 日間の測定バーストを 2 回完了します。 すべての研究室訪問は、同じ時間（午前 7 時から午後 12 時まで）および食後 12 時間に行われます。 閉経前の女性の月経周期の卵胞期、またはホルモン避妊の低ホルモン/プラセボ期に実験訪問をスケジュールするためにあらゆる試みが行われます。ただし、この点で予想される課題を考慮すると、来院のたびに性ホルモンの血清濃度も測定されます。

外来評価プロトコル (1 日目から 14 日目): 参加者は毎日 4 つの評価を完了します。それぞれのプログラムで、参加者は「頭脳ゲーム」を完了し、認知機能だけでなく、いくつかの状況変数 (感情、ストレスなど、一時的な投与のために短縮されたもの) について主観的に報告します。 各評価には最大 4 分かかります。 その日の最初の評価には、睡眠の健康状態 (質と量、修正ピッツバーグ睡眠の質インベントリ)、朝の見通し (感情、身体症状)、および予期的ストレスについて尋ねる簡単なアンケート (約 2 分) も含まれます。 日々のストレス プロセスは、ストレスフル イベントの日次インベントリ (DIS、約 8 分) の適応バージョンを使用して、最後の毎日の評価中に毎日評価されます。 日々の認知機能は複数の領域（主観的および客観的）で評価されます。

末梢内皮機能の実験室評価（１５日目）：微小血管内皮機能は、レーザードップラー流量計と組み合わせた皮内微小透析を使用して評価される。 2 つの皮内微小透析プローブ (CMA Linear 31 プローブ、55 kDa) を前腕腹側の真皮層に挿入し、乳酸リンゲル液 (コントロール) または MitoTempol (0.5 mM) のいずれかを灌流して、ミトコンドリア由来のスーパーオキシドを除去します。 赤血球フラックスは、統合されたレーザードップラー流量計によって継続的に測定されます。 平均動脈圧は、4分ごとに上腕聴診によって測定されます。 標準的な局所加熱プロトコルを使用して EDD を誘発し、この応答の NO 依存部分は前述のように薬理学的に決定されます。