Codzienny stres i funkcja naczyń w wieku średnim jako czynnik ryzyka pogorszenia funkcji poznawczych

Prawie jedna trzecia dorosłych w wieku 65 lat i starszych cierpi na łagodne zaburzenia funkcji poznawczych lub demencję; odpowiednio, choroba Alzheimera i pokrewne demencje (ADRD) są obecnie jedną z głównych przyczyn zachorowalności i śmiertelności w USA. Ze względu na globalne tendencje demograficzne zmierzające do coraz starszej populacji, jest to grożący kryzys zdrowia publicznego, którego koszty wkrótce przekroczą 1 bilion dolarów. Istnieje zatem pilna potrzeba zidentyfikowania mechanistycznych podstaw modyfikowalnych czynników ryzyka ADRD w wieku średnim, aby ustalić nowe cele biologiczne dla strategii interwencji terapeutycznych, które można wdrożyć wcześniej na ścieżce starzenia się i przed klinicznie wykrywalnymi jawnymi deficytami poznawczymi, które są trudne do wyleczenia obecnymi sposobami leczenia. W związku z tym celem długoterminowym jest ustalenie, czy i w jakim stopniu indukowane przez mitochondria reaktywne formy tlenu (mtROS) upośledzenie dylatacji zależnej od śródbłonka obwodowego (EDD) wyjaśniają, w jaki sposób codzienny stres wpływa na funkcje poznawcze „w świecie rzeczywistym” u osób w średnim wieku dorośli ludzie. Jako niezbędny pierwszy krok w kierunku opracowania konkurencyjnego NIH R01 empirycznie badającego tę możliwość, celem tej propozycji pilotażowej jest (1) ustalenie wykonalności i skuteczności naszego podejścia metodologicznego oraz (2) wygenerowanie wstępnych danych mikropodłużnych specyficznych dla hipotezy. Celem 1 będzie zbadanie stabilności i czasowego wzorca wewnątrzosobniczych wahań dynamicznych w codziennych procesach stresowych i codziennych funkcjach poznawczych u dorosłych w średnim wieku (w ramach wybuchów i pomiędzy nimi). Celem 2 będzie określenie wskaźników codziennego stresu i codziennych funkcji poznawczych najsilniej związanych z funkcją obwodowego śródbłonka u dorosłych w średnim wieku. Hipotezy są takie, że (1) większa negatywna reakcja afektywna na codzienne stresory, (2) częstsze zaniki uwagi i (3) wolniejsza szybkość przetwarzania będzie związana ze zmniejszeniem obwodowego EDD, wtórnym do zwiększonej produkcji mtROS.

Zrekrutowana zostanie niewielka próba społeczna złożona z nieupośledzonych poznawczo mężczyzn i kobiet w średnim wieku (n=20; 40-55 lat). Uczestnicy zostaną rekrutowani z hrabstwa New Castle w stanie Delaware (DE) i okolicznych regionów i będą reprezentatywni dla populacji DE pod względem płci/etniczności/rasy. Po wyrażeniu ustnej i pisemnej zgody wszyscy uczestnicy zostaną poddani badaniu klinicznemu pod kątem oznak i objawów choroby przewlekłej przez personel pielęgniarski. Będzie to obejmować pełną historię zdrowia (kobiety wypełnią również wywiad ginekologiczny, w tym 3-miesięczny cykl menstruacyjny), badanie fizykalne (antropometria, hemodynamika spoczynkowa i elektrokardiogram 12-odprowadzeniowy) oraz podstawowe badania biochemiczne krwi (pełna morfologia krwi , profil lipidowy, czynność nerek, elektrolity, HbA1c, glukoza na czczo i insulina).

Badacze będą oceniać wiele dynamicznych aspektów codziennych procesów stresowych i codziennych funkcji poznawczych w „rzeczywistym świecie” przez 14 kolejnych dni (aplikacja mobilna). Wykorzystując ramy ustalone przez zespół badawczy, to podejście fenotypowania o wysokiej rozdzielczości pozwala na precyzyjną wewnątrzosobniczą ocenę ilościową narażenia i reakcji na codzienne czynniki stresogenne, które pojawiają się w rutynowym życiu codziennym. Jednocześnie badacze będą uzyskiwać częste codzienne „migawki” (tj. 4 oceny dziennie) wielu istotnych klinicznie wymiarów, zarówno subiektywnych (samoocena), jak i obiektywnych (opartych na wynikach) funkcji poznawczych. Podejście to znajduje się w infrastrukturze mobilnego monitorowania zmian poznawczych (M2C2) i jest niezawodnym, dokładnym, czułym i ekologicznie uzasadnionym podejściem do wykrywania codziennych trudności w funkcjach poznawczych w złożonych środowiskach świata rzeczywistego. Natychmiast po zakończeniu ocen ambulatoryjnych (tj. w dniu 15) badacze zastosują ortogonalne techniki laboratoryjne w celu analizy farmakologicznej regulacji funkcji śródbłonka mikronaczyniowego (in vivo) i ilościowego określenia mitochondrialnej równowagi redoks (ex vivo). Każdy uczestnik wykona dwie 15-dniowe serie pomiarowe w odstępie ~6 miesięcy. Wszystkie wizyty laboratoryjne będą odbywać się o tej samej porze dnia (7:00–12:00) i 12 godzin po posiłku. Dołożymy wszelkich starań, aby zaplanować wizyty eksperymentalne dla kobiet w okresie przedmenopauzalnym, podczas wczesnej fazy folikularnej cyklu miesiączkowego lub w fazie antykoncepcji hormonalnej o niskiej zawartości hormonów/placebo; jednakże biorąc pod uwagę przewidywane wyzwania w tym zakresie, podczas każdej wizyty będzie również mierzone stężenie hormonów płciowych w surowicy.

Protokół oceny ambulatoryjnej (dni 1-14): Uczestnicy przeprowadzą 4 codzienne oceny; w każdym przypadku ukończą „gry mózgowe” i subiektywnie zdadzą raport na temat swoich funkcji poznawczych, a także kilku zmiennych kontekstowych (np. afekt, stres; w skrócie oznacza chwilowe podanie). Każda ocena zajmie ~4 minuty. Pierwsza ocena dnia będzie również obejmować krótką ankietę (~2 minuty) zawierającą pytania dotyczące zdrowia snu (jakość i ilość; zmodyfikowany Inwentarz Jakości Snu z Pittsburgha), prognozy poranka (emocje, objawy fizyczne) i przewidywany stres. Codzienne procesy stresowe będą oceniane każdego dnia podczas ostatniej codziennej oceny przy użyciu dostosowanej wersji Daily Inventory of Stresful Events (DISE; ~8 min). Codzienne funkcje poznawcze będą oceniane w wielu obszarach (subiektywnym i obiektywnym).

Laboratoryjna ocena funkcji śródbłonka obwodowego (dzień 15): Funkcja śródbłonka mikronaczyniowego będzie oceniana za pomocą śródskórnej mikrodializy w połączeniu z laserową przepływometrią Dopplera. Dwie sondy do śródskórnej mikrodializy (sonda CMA Linear 31, 55 kDa) zostaną wprowadzone do warstwy skórnej brzusznej części przedramienia i perfundowane roztworem Ringera z dodatkiem mleczanu (kontrola) lub MitoTempolem (0,5 mM) w celu usunięcia ponadtlenku pochodzącego z mitochondriów. Strumień krwinek czerwonych będzie mierzony w sposób ciągły za pomocą zintegrowanych laserowych przepływomierzy Dopplera. Średnie ciśnienie tętnicze będzie mierzone poprzez osłuchiwanie ramienia co 4 minuty. Do wywołania EDD zostanie zastosowany standardowy protokół lokalnego ogrzewania, a część tej odpowiedzi zależna od NO zostanie określona farmakologicznie, jak opisano wcześniej.