인지 저하의 위험 요인인 중년의 일일 스트레스와 혈관 기능

65세 이상 성인의 거의 1/3이 경도 인지 장애 또는 치매를 앓고 있습니다. 이에 따라 알츠하이머병 및 관련 치매(ADRD)는 현재 미국에서 질병률과 사망률의 주요 원인 중 하나입니다. 점점 더 노령화되고 있는 인구통계학적 추세로 인해 이는 곧 1조 달러를 초과할 것으로 예상되는 관련 비용과 함께 다가오는 공중 보건 위기입니다. 따라서 노화 궤적 초기와 임상적으로 감지 가능한 명백한 인지 결핍 이전에 시행될 수 있는 치료 중재 전략에 대한 새로운 생물학적 목표를 확립하기 위해 중년의 ADRD에 대한 수정 가능한 위험 요인의 기계적 토대를 식별하는 것이 시급합니다. 현재의 치료법으로는 치료가 어렵습니다. 따라서 장기적인 목표는 말초 내피 의존성 확장(EDD)에서 미토콘드리아 활성 산소종(mtROS)으로 유발된 손상이 중년의 '실제' 인지 기능에 일일 스트레스가 어떻게 영향을 미치는지 설명하는지 여부와 그 정도를 결정하는 것입니다. 성인. 이러한 가능성을 경험적으로 조사하는 경쟁력 있는 NIH R01을 개발하는 데 필요한 첫 번째 단계로서, 이 파일럿 제안의 목적은 (1) 우리의 방법론적 접근 방식의 타당성과 효율성을 확립하고 (2) 가설별 미세 종단 예비 데이터를 생성하는 것입니다. 목표 1은 중년 성인(폭발 내 및 간)의 일일 스트레스 과정과 일일 인지 기능의 개인 내 동적 변동의 안정성과 시간적 패턴을 조사합니다. 목표 2는 중년 성인의 말초 내피 기능과 가장 밀접하게 관련된 일일 스트레스 및 일일 인지 기능의 지표를 결정합니다. 가설은 (1) 일상적인 스트레스 요인에 대한 더 큰 부정적인 정서적 반응, (2) 더 많은 주의력 상실, (3) 더 느린 처리 ​​속도가 mtROS 생산 증가에 따른 말초 EDD 감소와 관련이 있다는 것입니다.

인지적으로 손상되지 않은 중년 남성 및 여성(n=20, 40-55세)으로 구성된 소규모 커뮤니티 샘플이 모집됩니다. 참가자는 델라웨어주 뉴캐슬 카운티(DE) 및 주변 지역에서 모집되며 DE의 성별/민족/인종 인구를 대표하게 됩니다. 구두 및 서면 동의를 제공한 후 모든 참가자는 임상 간호 직원의 만성 질환 징후 및 증상에 대한 임상 검사를 받게 됩니다. 여기에는 전체 건강 기록(여성의 경우 3개월 월경 주기 회상을 포함한 부인과 기록도 작성), 신체 검사(인체 측정, 휴식 중 혈역학 및 12유도 심전도) 및 기본 혈액 생화학(전체 혈구 수)이 포함됩니다. , 지질 프로필, 신장 기능, 전해질, HbA1c, 공복 혈당 및 인슐린).

조사관은 일일 스트레스 과정과 '실제' 일일 인지 기능의 여러 동적 측면을 연속 14일 동안 평가합니다(모바일 앱). 조사팀이 확립한 프레임워크를 사용하는 이 고해상도 표현형 접근 방식을 통해 일상적인 일상 생활에서 발생하는 일상적인 스트레스 요인에 대한 노출과 반응을 개인 내에서 정확하게 정량화할 수 있습니다. 동시에 연구자는 주관적(자기 보고) 및 객관적(수행 기반) 인지 기능 모두에 대해 임상적으로 관련된 여러 차원에 대한 일일 '스냅샷'(즉, 하루 4회 평가)을 자주 얻습니다. 이 접근 방식은 M2C2(Mobile Monitoring of Cognitive Change) 인프라 내에 위치하며 복잡한 실제 환경에서 인지 기능의 일상적인 어려움을 감지하기 위한 신뢰할 수 있고 정확하며 민감하고 생태학적으로 유효한 접근 방식입니다. 외래 평가가 완료된 직후(즉, 15일) 조사자는 직교 실험실 기반 기술을 사용하여 미세혈관 내피 기능의 조절(생체 내)을 약리 분석하고 미토콘드리아 산화환원 균형(생체 외)을 정량화합니다. 각 참가자는 최대 6개월 간격으로 2번의 15일 측정 버스트를 완료합니다. 모든 실험실 방문은 하루 중 같은 시간(오전 7시~12시) 및 식후 12시간에 수행됩니다. 월경 주기의 초기 난포 단계 또는 호르몬 피임의 낮은 호르몬/위약 단계 동안 폐경 전 여성에 대한 실험 방문 일정을 잡기 위한 모든 시도가 이루어질 것입니다. 그러나 이와 관련하여 예상되는 문제를 고려하여 매 방문마다 성호르몬의 혈청 농도도 측정됩니다.

외래 평가 프로토콜(1~14일): 참가자는 4회의 일일 평가를 완료합니다. 각각의 참가자는 "두뇌 게임"을 완료하고 인지 기능과 여러 상황별 변수(예: 영향, 스트레스, 순간 투여를 위해 단축됨)에 대해 주관적으로 보고합니다. 각 평가에는 약 4분이 소요됩니다. 하루의 첫 번째 평가에는 수면 건강(질과 양, 수정된 피츠버그 수면 질 목록), 아침 전망(감정, 신체적 증상) 및 예상 스트레스에 대해 묻는 간단한 설문조사(~2분)도 포함됩니다. 일일 스트레스 과정은 일일 스트레스 사건 목록(DISE; ~8분)의 조정된 버전을 사용하여 마지막 일일 평가 동안 매일 평가됩니다. 일일 인지 기능은 다양한 영역(주관적 및 객관적)에서 평가됩니다.

말초 내피 기능의 실험실 평가(15일): 미세혈관 내피 기능은 레이저 도플러 유량계와 결합된 피내 미세투석을 사용하여 평가됩니다. 2개의 피내 미세투석 프로브(CMA Linear 31 프로브, 55 kDa)를 복부 팔뚝의 진피층에 삽입하고 수유 링거 용액(대조군) 또는 MitoTempol(0.5 mM)을 관류하여 미토콘드리아 유래 초산화물을 제거합니다. 적혈구 플럭스는 통합 레이저 도플러 유량계를 통해 지속적으로 측정됩니다. 평균 동맥압은 4분마다 상완 청진을 통해 측정됩니다. 표준 국소 가열 프로토콜을 사용하여 EDD를 유도하고 이 반응의 NO 의존성 부분은 이전에 설명한 대로 약리학적으로 결정됩니다.