Ежедневный стресс и функция сосудов в среднем возрасте как фактор риска снижения когнитивных функций

Почти треть взрослых в возрасте 65 лет и старше страдают легкими когнитивными нарушениями или деменцией; соответственно, болезнь Альцгеймера и связанная с ней деменция (ADRD) в настоящее время являются одной из ведущих причин заболеваемости и смертности в США. Из-за глобальных демографических тенденций к все более старому населению это надвигающийся кризис общественного здравоохранения, связанные с ним расходы, по прогнозам, вскоре превысят 1 триллион долларов. Таким образом, существует острая необходимость определить механистические основы модифицируемых факторов риска ADRD в среднем возрасте, чтобы установить новые биологические цели для стратегий терапевтического вмешательства, которые могут быть реализованы на более ранних этапах траектории старения и до клинически обнаруживаемых явных когнитивных дефицитов, которые трудно поддаются лечению современными методами лечения. Соответственно, долгосрочная цель состоит в том, чтобы определить, объясняют ли и в какой степени нарушения, вызванные митохондриальными активными формами кислорода (mtROS) в периферической эндотелий-зависимой дилатации (EDD), то, как ежедневный стресс влияет на «реальные» когнитивные функции у людей среднего возраста. Взрослые. В качестве необходимого первого шага к разработке конкурентоспособного NIH R01, эмпирически исследующего эту возможность, цель этого пилотного предложения состоит в том, чтобы (1) установить осуществимость и эффективность нашего методологического подхода и (2) генерировать предварительные микро-продольные данные для конкретной гипотезы. Цель 1 — изучить стабильность и временной характер внутрииндивидуальных динамических колебаний в ежедневных стрессовых процессах и повседневной когнитивной функции у взрослых среднего возраста (внутри и между всплесками). Цель 2 – определить показатели ежедневного стресса и повседневной когнитивной функции, наиболее тесно связанные с функцией периферического эндотелия у взрослых среднего возраста. Гипотезы заключаются в том, что (1) более высокая негативная аффективная реакция на ежедневные стрессоры, (2) большее количество провалов внимания и (3) более медленная скорость обработки информации будет связана со снижением периферической EDD, вторичной по отношению к увеличению производства мтАФК.

Будет набрана небольшая выборка сообщества, состоящая из мужчин и женщин среднего возраста с когнитивными нарушениями (n = 20; 40–55 лет). Участники будут набраны из округа Нью-Касл, штат Делавэр (Делавэр) и прилегающих регионов, и будут представлять половое/этническое/расовое население Делавэра. После предоставления устного и письменного согласия все участники пройдут клинический осмотр на наличие признаков и симптомов хронического заболевания медицинским персоналом. Это будет включать в себя полный анамнез здоровья (женщины также заполнят гинекологический анамнез, включая запись 3-месячного менструального цикла), физический осмотр (антропометрия, гемодинамика в состоянии покоя и электрокардиограмма в 12 отведениях) и базовую биохимию крови (общий анализ крови). , липидный профиль, функция почек, электролиты, HbA1c, глюкоза натощак и инсулин).

Исследователи будут оценивать многочисленные динамические аспекты ежедневных стрессовых процессов и «реальные» ежедневные когнитивные функции в течение 14 дней подряд (мобильное приложение). Используя структуру, созданную исследовательской группой, этот подход к фенотипированию с высоким разрешением позволяет провести точную внутрииндивидуальную количественную оценку воздействия и реакции на ежедневные стрессоры, возникающие в повседневной жизни. Одновременно исследователи будут получать частые ежедневные «моментальные снимки» (т. е. 4 оценки в день) множества клинически значимых измерений как субъективных (самоотчет), так и объективных (основанных на результатах) когнитивных функций. Этот подход реализован в рамках инфраструктуры мобильного мониторинга когнитивных изменений (M2C2) и представляет собой надежный, точный, чувствительный и экологически обоснованный подход для выявления повседневных трудностей в когнитивных функциях в сложных реальных условиях. Сразу после завершения амбулаторного обследования (т. е. на 15-й день) исследователи будут использовать ортогональные лабораторные методы для фармакоанализа регуляции функции микрососудистого эндотелия (in vivo) и количественной оценки окислительно-восстановительного баланса митохондрий (ex vivo). Каждый участник проведет два 15-дневных цикла измерений, разделенных примерно 6 месяцами. Все визиты в лабораторию будут осуществляться в одно и то же время суток (с 7:00 до 12:00) и через 12 часов после приема пищи. Будут предприняты все попытки запланировать экспериментальные посещения женщин в пременопаузе во время ранней фолликулярной фазы их менструального цикла или фазы низкого уровня гормонов/плацебо гормональной контрацепции; однако, учитывая ожидаемые проблемы в этом отношении, концентрации половых гормонов в сыворотке также будут измеряться при каждом посещении.

Протокол амбулаторного обследования (дни 1–14): участники будут проходить 4 ежедневных обследования; в каждом из них они завершают «мозговые игры» и субъективно сообщают о своей когнитивной функции, а также о нескольких контекстуальных переменных (например, аффект, стресс; сокращенно для мгновенного введения). Каждая оценка займет ~4 минуты. Первая оценка дня также будет включать в себя краткий опрос (~ 2 минуты), в котором будут задаваться вопросы о здоровье сна (качество и количество; модифицированный Питтсбургский опросник качества сна), утреннем прогнозе (эмоции, физические симптомы) и ожидаемом стрессе. Ежедневные стрессовые процессы будут оцениваться каждый день во время последней ежедневной оценки с использованием адаптированной версии Ежедневного реестра стрессовых событий (DISE; ~8 мин). Ежедневная когнитивная функция будет оцениваться в нескольких областях (субъективной и объективной).

Лабораторная оценка функции периферического эндотелия (день 15): Функцию микрососудистого эндотелия будут оценивать с помощью внутрикожного микродиализа в сочетании с лазерной допплеровской флоуметрией. Два внутрикожных зонда для микродиализа (зонд CMA Linear 31, 55 кДа) будут вставлены в дермальный слой вентральной части предплечья и перфузированы либо раствором Рингера с лактатом (контроль), либо MitoTempol (0,5 мМ) для удаления супероксида митохондриального происхождения. Поток эритроцитов будет непрерывно измеряться с помощью встроенных лазерных доплеровских расходомеров. Среднее артериальное давление будет измеряться посредством аускультации плеча каждые 4 минуты. Для индукции EDD будет использоваться стандартный протокол локального нагревания, а NO-зависимая часть этого ответа будет определяться фармакологически, как описано ранее.