Le stress quotidien et la fonction vasculaire à la quarantaine comme facteur de risque de déclin cognitif

Près d'un tiers des adultes de 65 ans et plus souffrent de troubles cognitifs légers ou de démence ; en conséquence, la maladie d'Alzheimer et les démences associées (ADRD) sont désormais l'une des principales causes de morbidité et de mortalité aux États-Unis. En raison des tendances démographiques mondiales vers des populations de plus en plus âgées, il s’agit d’une crise de santé publique imminente dont les coûts associés devraient bientôt dépasser 1 000 milliards de dollars. Il existe donc un besoin urgent d'identifier les fondements mécanistiques des facteurs de risque modifiables de la MDA à la quarantaine afin d'établir de nouvelles cibles biologiques pour des stratégies d'intervention thérapeutique qui peuvent être mises en œuvre plus tôt dans la trajectoire du vieillissement et avant l'apparition de déficits cognitifs manifestes cliniquement détectables, qui sont difficiles à remédier par les traitements actuels. En conséquence, l'objectif à long terme est de déterminer si et dans quelle mesure les déficiences induites par les espèces mitochondriales réactives de l'oxygène (mtROS) dans la dilatation périphérique dépendante de l'endothélium (EDD) expliquent comment le stress quotidien affecte la fonction cognitive du « monde réel » chez les personnes d'âge moyen. adultes. En tant que première étape nécessaire vers le développement d'un NIH R01 compétitif étudiant empiriquement cette possibilité, l'objectif de cette proposition pilote est de (1) établir la faisabilité et l'efficacité de notre approche méthodologique et (2) générer des données préliminaires micro-longitudinales spécifiques à une hypothèse. L'objectif 1 examinera la stabilité et la configuration temporelle des fluctuations dynamiques intra-individuelles dans les processus de stress quotidiens et la fonction cognitive quotidienne chez les adultes d'âge moyen (au sein et entre les rafales). L'objectif 2 déterminera les indicateurs de stress quotidien et de fonction cognitive quotidienne les plus fortement liés à la fonction endothéliale périphérique chez les adultes d'âge moyen. Les hypothèses sont que (1) une plus grande réactivité affective négative aux facteurs de stress quotidiens, (2) davantage de manques d'attention et (3) une vitesse de traitement plus lente sera liée à des réductions de l'EDD périphérique, secondaire à l'augmentation de la production de mtROS.

Un petit échantillon communautaire d'hommes et de femmes d'âge moyen sans déficience cognitive (n = 20 ; 40-55 ans) sera recruté. Les participants seront recrutés dans le comté de New Castle, Delaware (DE) et les régions environnantes et seront représentatifs de la population sexuelle/ethnique/raciale du DE. Après avoir donné leur consentement verbal et écrit, tous les participants subiront un examen clinique pour détecter les signes et symptômes de maladie chronique par le personnel infirmier clinique. Cela comprendra un historique de santé complet (les femmes compléteront également un historique gynécologique, y compris un rappel du cycle menstruel de 3 mois), un examen physique (anthropométrie, hémodynamique au repos et électrocardiogramme à 12 dérivations) et une biochimie sanguine de base (numération globulaire complète). , profil lipidique, fonction rénale, électrolytes, HbA1c, glycémie à jeun et insuline).

Les enquêteurs évalueront plusieurs aspects dynamiques des processus de stress quotidiens et de la fonction cognitive quotidienne du « monde réel » pendant 14 jours consécutifs (application mobile). Utilisant le cadre établi par l'équipe d'enquête, cette approche de phénotypage à haute résolution permet une quantification intra-individuelle précise de l'exposition et de la réactivité aux facteurs de stress quotidiens tels qu'ils se produisent au cours de la vie quotidienne. Parallèlement, les enquêteurs obtiendront des «instantanés» quotidiens fréquents (c'est-à-dire 4 évaluations par jour) de plusieurs dimensions cliniquement pertinentes de la fonction cognitive subjective (auto-évaluation) et objective (basée sur la performance). Cette approche est située dans l'infrastructure de surveillance mobile des changements cognitifs (M2C2) et constitue une approche fiable, précise, sensible et écologiquement valable pour détecter les difficultés quotidiennes de la fonction cognitive dans des environnements réels complexes. Immédiatement après l'achèvement des évaluations ambulatoires (c'est-à-dire le jour 15), les enquêteurs utiliseront des techniques orthogonales de laboratoire pour disséquer pharmacologiquement la régulation de la fonction endothéliale microvasculaire (in vivo) et pour quantifier l'équilibre rédox mitochondrial (ex vivo). Chaque participant effectuera deux séries de mesures de 15 jours, séparées d'environ 6 mois. Toutes les visites de laboratoire seront effectuées à la même heure de la journée (7h-12h) et 12 heures après le repas. Tous les efforts seront faits pour planifier les visites expérimentales pour les femmes préménopausées au début phase folliculaire de leur cycle menstruel ou phase à faible taux d'hormones/placebo de la contraception hormonale ; cependant, étant donné les défis prévus à cet égard, les concentrations sériques d'hormones sexuelles seront également mesurées à chaque visite.

Protocole d'évaluation ambulatoire (jours 1 à 14) : les participants effectueront 4 évaluations quotidiennes ; à chacun, ils réaliseront des « jeux cérébraux » et rendront compte subjectivement de leur fonction cognitive, ainsi que de plusieurs variables contextuelles (par exemple, l'affect, le stress ; abrégé pour une administration momentanée). Chaque évaluation prendra environ 4 minutes. La première évaluation de la journée comprendra également une brève enquête (~ 2 min) portant sur la santé du sommeil (qualité et quantité ; inventaire modifié de la qualité du sommeil de Pittsburgh), les perspectives matinales (émotions, symptômes physiques) et le stress d'anticipation. Les processus de stress quotidiens seront évalués chaque jour lors de la dernière évaluation quotidienne à l'aide d'une version adaptée de l'inventaire quotidien des événements stressants (DISE ; ~ 8 min). La fonction cognitive quotidienne sera évaluée dans plusieurs domaines (subjectifs et objectifs).

Évaluation en laboratoire de la fonction endothéliale périphérique (jour 15) : La fonction endothéliale microvasculaire sera évaluée par microdialyse intradermique couplée à une débitmétrie laser Doppler. Deux sondes de microdialyse intradermique (sonde CMA Linear 31, 55 kDa) seront insérées dans la couche dermique de l'avant-bras ventral et perfusées avec une solution de Ringer lactée (contrôle) ou du MitoTempol (0,5 mM) pour éliminer le superoxyde dérivé des mitochondries. Le flux de globules rouges sera mesuré en continu via des débitmètres laser Doppler intégrés. La pression artérielle moyenne sera mesurée par auscultation brachiale toutes les 4 minutes. Un protocole de chauffage local standard sera utilisé pour provoquer l'EDD et la partie dépendante du NO de cette réponse sera déterminée pharmacologiquement, comme décrit précédemment.