A napi stressz és az érrendszeri működés középkorban, mint a kognitív hanyatlás kockázati tényezője

A 65 éves és idősebb felnőttek közel egyharmada enyhe kognitív károsodásban vagy demenciában szenved; ennek megfelelően az Alzheimer-kór és a kapcsolódó demenciák (ADRD) jelenleg a morbiditás és halálozás egyik vezető oka az Egyesült Államokban. Az egyre idősebb népesség felé irányuló globális demográfiai trendek miatt ez egy fenyegető közegészségügyi válság, amelynek költségei az előrejelzések szerint hamarosan meghaladják az 1 billió dollárt. Ezért sürgősen azonosítani kell az ADRD módosítható kockázati tényezőinek mechanisztikus hátterét a középkorban annak érdekében, hogy új biológiai célokat állítsunk fel a terápiás beavatkozási stratégiákhoz, amelyek az öregedési pályán korábban és a klinikailag kimutatható nyilvánvaló kognitív hiányosságok előtt alkalmazhatók. nehéz orvosolni a jelenlegi kezelésekkel. Ennek megfelelően a hosszú távú cél annak meghatározása, hogy a mitokondriális reaktív oxigénfajták (mtROS) által kiváltott károsodások a perifériás endothelium-dependens dilatációban (EDD) megmagyarázzák-e, és milyen mértékben, hogyan befolyásolja a napi stressz a középkorúak „valódi” kognitív funkcióit. felnőttek. Egy versenyképes NIH R01 kidolgozásának szükséges első lépéseként, amely empirikusan vizsgálja ezt a lehetőséget, jelen kísérleti javaslat célja (1) módszertani megközelítésünk megvalósíthatóságának és hatékonyságának megállapítása, valamint (2) hipotézis-specifikus mikro-longitudinális előzetes adatok előállítása. Az 1. cél a napi stresszfolyamatok és a napi kognitív funkciók egyénen belüli dinamikus ingadozásainak stabilitását és időbeli mintázatát vizsgálja középkorú felnőtteknél (kitöréseken belül és között). A 2. cél meghatározza a napi stressz és a napi kognitív funkciók mutatóit, amelyek a legerősebben kapcsolódnak a perifériás endothel funkcióhoz középkorú felnőtteknél. A hipotézisek szerint (1) nagyobb negatív érzelmi válasz a napi stresszorokra, (2) több figyelemkiesés és (3) lassabb feldolgozási sebesség a perifériás EDD csökkenésével függ össze, ami másodlagos a megnövekedett mtROS termelés miatt.

Kognitívan nem sérült középkorú férfiakból és nőkből (n=20; 40-55 évesek) egy kis közösségi mintát vesznek fel. A résztvevőket New Castle megyéből, Delaware-ből (DE) és a környező régiókból toborozzák, és DE nemi/etnikai/faji népességét képviselik. A szóbeli és írásbeli beleegyezés megadása után minden résztvevő klinikai vizsgálatnak veti alá a krónikus betegség jeleit és tüneteit a klinikai ápoló személyzet által. Ez magában foglalja a teljes egészségügyi anamnézist (a nők egy nőgyógyászati ​​anamnézist is kitöltenek, beleértve a 3 hónapos menstruációs ciklus felidézését), fizikális vizsgálatot (antropometria, nyugalmi hemodinamika és 12 elvezetéses elektrokardiogram) és alapvető vérbiokémiát (teljes vérkép). , lipidprofil, vesefunkció, elektrolitok, HbA1c, éhomi glükóz és inzulin).

A kutatók 14 egymást követő napon keresztül értékelik a napi stresszfolyamatok és a „valós” napi kognitív funkciók több dinamikus aspektusát (mobilalkalmazás). A kutatócsoport által kialakított keretrendszer felhasználásával ez a nagy felbontású fenotipizálási megközelítés lehetővé teszi az expozíció és a napi stresszorokra adott válaszreakció pontos, egyénen belüli számszerűsítését, amint azok a rutin mindennapi élet során előfordulnak. Ezzel párhuzamosan a vizsgálók gyakori napi „pillanatfelvételeket” (azaz napi 4 értékelést) készítenek a szubjektív (önbeszámoló) és az objektív (teljesítményalapú) kognitív funkciók több klinikailag releváns dimenziójáról. Ez a megközelítés a Kognitív Változás Mobil Monitoring (M2C2) infrastruktúrájában található, és megbízható, pontos, érzékeny és ökológiailag érvényes megközelítés a kognitív funkciók mindennapi nehézségeinek kimutatására összetett valós környezetekben. Közvetlenül az ambuláns értékelések befejezése után (azaz a 15. nap) a vizsgálók ortogonális laboratóriumi technikákat alkalmaznak a mikrovaszkuláris endoteliális funkció szabályozásának farmakoboncolására (in vivo) és a mitokondriális redox egyensúly mennyiségi meghatározására (ex vivo). Minden résztvevő két 15 napos mérési sorozatot hajt végre, amelyeket ~6 hónap választ el egymástól. Valamennyi laboratóriumi vizit a napnak ugyanabban az időpontjában (7-12 óra) és étkezés után 12 órával történik. Mindent megtesznek a kísérleti vizitek beütemezésére a premenopauzális nőknél a menstruációs ciklus korai follikuláris fázisában vagy a hormonális fogamzásgátlás alacsony hormon/placebo fázisában; azonban, tekintettel az ezzel kapcsolatos várható kihívásokra, a nemi hormonok szérumkoncentrációját is megmérik minden egyes látogatás alkalmával.

Ambuláns értékelési protokoll (1-14. nap): A résztvevők napi 4 értékelést végeznek; mindegyiknél "agyjátékokat" hajtanak végre, és szubjektíven beszámolnak kognitív funkciójukról, valamint számos kontextuális változóról (pl. affektus, stressz; rövidítve a pillanatnyi adminisztrációhoz). Minden értékelés ~4 percet vesz igénybe. A nap első értékelése egy rövid felmérést is tartalmaz (~2 perc), amely az alvás egészségéről (minőség és mennyiség; módosított Pittsburgh alvásminőségi jegyzék), a reggeli kilátásokról (érzelmek, fizikai tünetek) és a megelőző stresszről kérdez. A napi stresszfolyamatokat minden nap az utolsó napi értékelés során értékeljük a Daily Inventory of Stressful Events (DISE; ~8 perc) adaptált változata segítségével. A napi kognitív funkciót több területen (szubjektív és objektív) értékelik.

A perifériás endothel funkció laboratóriumi értékelése (15. nap): A mikrovaszkuláris endoteliális funkciót intradermális mikrodialízissel, lézer Doppler áramlásmérővel párosítva értékeljük. Két intradermális mikrodialízis szondát (CMA Linear 31 szonda, 55 kDa) helyeznek be a ventrális alkar dermális rétegébe, és vagy laktált Ringer-oldattal (kontroll) vagy MitoTempol-lal (0,5 mM) perfundálják a mitokondriális eredetű szuperoxid megkötésére. A vörösvértest-fluxust folyamatosan mérik integrált lézeres Doppler áramlásmérőkkel. Az átlagos artériás nyomást brachiális auskultációval mérjük 4 percenként. Egy szabványos helyi fűtési protokollt használunk az EDD kiváltására, és ennek a válasznak az NO-függő részét farmakológiailag határozzuk meg, a korábban leírtak szerint.