Daglig stress og vaskulær funksjon i midtlivet som en risikofaktor for kognitiv svikt

Nesten en tredjedel av voksne 65 år og eldre har mild kognitiv svikt eller demens; tilsvarende er Alzheimers sykdom og relaterte demens (ADRD) nå en av de viktigste årsakene til sykelighet og dødelighet i USA. På grunn av globale demografiske trender mot stadig eldre befolkninger, er dette en truende folkehelsekrise med tilhørende kostnader anslått til snart å overstige 1 billion dollar. Det er derfor et presserende behov for å identifisere den mekanistiske grunnen til modifiserbare risikofaktorer for ADRD i midten av livet for å etablere nye biologiske mål for terapeutiske intervensjonsstrategier som kan implementeres tidligere i aldringsbanen og før klinisk påvisbare åpenbare kognitive defekter, som er vanskelig å avhjelpe med dagens behandlinger. Følgelig er det langsiktige målet å finne ut om og i hvilken grad mitokondrielle reaktive oksygenarter (mtROS)-induserte svekkelser i perifer endotelavhengig dilatasjon (EDD) forklarer hvordan daglig stress påvirker den "virkelige" kognitive funksjonen hos middelaldrende voksne. Som et nødvendig første skritt mot å utvikle en konkurransedyktig NIH R01 som empirisk undersøker denne muligheten, er målet med dette pilotforslaget å (1) etablere gjennomførbarheten og effektiviteten til vår metodiske tilnærming og (2) generere hypotesespesifikke mikro-langsgående foreløpige data. Mål 1 vil undersøke stabiliteten og tidsmønsteret til intra-individuelle dynamiske svingninger i daglige stressprosesser og daglig kognitiv funksjon hos middelaldrende voksne (innenfor og mellom utbrudd). Mål 2 vil bestemme indikatorene for daglig stress og daglig kognitiv funksjon som er sterkest relatert til perifer endotelfunksjon hos middelaldrende voksne. Hypotesene er at (1) større negativ affektiv respons på daglige stressorer, (2) flere oppmerksomhetsbortfall og (3) langsommere prosesseringshastighet vil være relatert til reduksjoner i perifer EDD, sekundært til økt mtROS-produksjon.

Et lite utvalg av kognitivt uhemmede middelaldrende menn og kvinner (n=20; 40-55 år) vil bli rekruttert. Deltakere vil bli rekruttert fra New Castle County, Delaware (DE) og omkringliggende regioner og vil være representative for kjønn/etnisk/rasebefolkningen i DE. Etter å ha gitt muntlig og skriftlig samtykke, vil alle deltakere gjennomgå en klinisk undersøkelse for tegn og symptomer på kronisk sykdom av klinisk pleiepersonell. Dette vil inkludere en fullstendig helsehistorie (kvinner vil også fullføre en gynekologisk historie, inkludert en tilbakekalling av 3 måneders menstruasjonssyklus), fysisk undersøkelse (antropometri, hvilehemodynamikk og et elektrokardiogram med 12 avledninger) og grunnleggende blodbiokjemi (fullstendig blodtelling). , lipidprofil, nyrefunksjon, elektrolytter, HbA1c, fastende glukose og insulin).

Etterforskerne vil vurdere flere dynamiske aspekter ved daglige stressprosesser og "virkelige" daglig kognitiv funksjon i 14 påfølgende dager (mobilapp). Ved å bruke rammeverket etablert av etterforskningsteamet, tillater denne høyoppløselige fenotyping-tilnærmingen den nøyaktige intra-individuelle kvantifiseringen av eksponering og respons til daglige stressfaktorer når de oppstår i løpet av det rutinemessige daglige livet. Samtidig vil etterforskerne få hyppige daglige "øyeblikksbilder" (dvs. 4 vurderinger per dag) av flere klinisk relevante dimensjoner av både subjektiv (selvrapportering) og objektiv (ytelsesbasert) kognitiv funksjon. Denne tilnærmingen er plassert innenfor Mobile Monitoring of Cognitive Change (M2C2)-infrastrukturen og er en pålitelig, nøyaktig, sensitiv og økologisk gyldig tilnærming for å oppdage hverdagsvansker i kognitiv funksjon i komplekse miljøer i den virkelige verden. Umiddelbart etter fullføring av de ambulante vurderingene (dvs. dag 15), vil etterforskerne bruke ortogonale laboratoriebaserte teknikker for å farmako-dissikere reguleringen av mikrovaskulær endotelfunksjon (in vivo) og for å kvantifisere mitokondriell redoksbalanse (ex vivo). Hver deltaker vil fullføre to 15-dagers måleserier, atskilt med ~6 måneder. Alle laboratoriebesøk vil bli utført på samme tid på dagen (7a-12p) og 12 timer postprandial. Ethvert forsøk vil bli gjort for å planlegge forsøksbesøk for kvinner før overgangsalderen under den tidlige follikulære fasen av deres menstruasjonssyklus eller lavhormon-/placebofasen av hormonell prevensjon; Men gitt forventede utfordringer i denne forbindelse, vil serumkonsentrasjoner av kjønnshormoner også bli målt ved hvert besøk.

Ambulatorisk vurderingsprotokoll (dager 1-14): Deltakerne vil fullføre 4 daglige vurderinger; ved hver vil de fullføre "hjernespill" og subjektivt rapportere om deres kognitive funksjon, så vel som om flere kontekstuelle variabler (f.eks. affekt, stress; forkortet for øyeblikkelig administrering). Hver vurdering vil ta ~4 min. Dagens første vurdering vil også inkludere en kort undersøkelse (~2 min) som spør om søvnhelse (kvalitet og kvantitet; modifisert Pittsburgh Sleep Quality Inventory), morgenutsikter (følelser, fysiske symptomer) og forventningspress. Daglige stressprosesser vil bli vurdert hver dag under den siste daglige vurderingen ved hjelp av en tilpasset versjon av Daily Inventory of Stressful Events (DISE; ~8 min). Daglig kognitiv funksjon vil bli vurdert i flere domener (subjektiv og objektiv).

Laboratorievurdering av perifer endotelfunksjon (dag 15): Mikrovaskulær endotelfunksjon vil bli vurdert ved bruk av intradermal mikrodialyse kombinert med laser-doppler-flowmetri. To intradermale mikrodialyseprober (CMA Linear 31 probe, 55 kDa) vil bli satt inn i det dermale laget av den ventrale underarmen og perfusert med enten laktert Ringers løsning (kontroll) eller MitoTempol (0,5 mM) for å rense mitokondrie-avledet superoksid. Røde blodlegemer vil bli målt kontinuerlig via integrerte laser Doppler strømningsmålere. Gjennomsnittlig arterietrykk vil bli målt via brachial auskultasjon hvert 4. min. En standard lokal oppvarmingsprotokoll vil bli brukt for å fremkalle EDD, og ​​den NO-avhengige delen av denne responsen vil bli bestemt farmakologisk, som tidligere beskrevet.