Päivittäinen stressi ja verisuonten toiminta keski-iässä kognitiivisen heikkenemisen riskitekijänä

Lähes kolmannella 65-vuotiaista ja sitä vanhemmista aikuisista on lievä kognitiivinen vajaatoiminta tai dementia; vastaavasti Alzheimerin tauti ja siihen liittyvät dementiat (ADRD) ovat nykyään yksi johtavista sairastuvuuden ja kuolleisuuden syistä Yhdysvalloissa. Koska maailmanlaajuiset demografiset suuntaukset kohti yhä ikääntyvää väestöä, tämä on uhkaava kansanterveyskriisi, jonka kustannusten ennustetaan pian ylittävän 1 biljoonaa dollaria. Siten on kiireellisesti tunnistettava keski-iän ADRD:n modifioitavien riskitekijöiden mekaaniset taustat, jotta voidaan luoda uusia biologisia tavoitteita terapeuttisille interventiostrategioille, jotka voidaan toteuttaa aikaisemmin ikääntymisradalla ja ennen kliinisesti havaittavia ilmeisiä kognitiivisia puutteita. niitä on vaikea korjata nykyisillä hoidoilla. Näin ollen pitkän aikavälin tavoitteena on selvittää, selittävätkö ja missä määrin mitokondrioiden reaktiivisten happilajien (mtROS) aiheuttamat perifeerisen endoteeliriippuvaisen laajentumisen (EDD) heikkenemiset, kuinka päivittäinen stressi vaikuttaa "todelliseen" kognitiiviseen toimintaan keski-iässä. aikuisia. Välttämättömänä ensimmäisenä askeleena kohti kilpailukykyisen NIH R01:n kehittämistä, joka tutkii empiirisesti tätä mahdollisuutta, tämän pilottiehdotuksen tavoitteena on (1) selvittää metodologisen lähestymistapamme toteutettavuus ja tehokkuus ja (2) tuottaa hypoteesikohtaisia ​​mikropituussuuntaisia ​​alustavia tietoja. Tavoitteessa 1 tarkastellaan keski-ikäisten aikuisten päivittäisten stressiprosessien ja päivittäisten kognitiivisten toimintojen yksilönsisäisten dynaamisten vaihteluiden vakautta ja ajallista kuviointia (purskeiden sisällä ja välillä). Tavoite 2 määrittää keski-ikäisten aikuisten päivittäisen stressin ja päivittäisen kognitiivisen toiminnan indikaattorit, jotka liittyvät voimakkaimmin perifeeriseen endoteelin toimintaan. Hypoteesit ovat, että (1) suurempi negatiivinen affektiivinen vaste päivittäisiin stressitekijöihin, (2) enemmän huomion katkeamista ja (3) hitaampi käsittelynopeus liittyy perifeerisen EDD:n vähenemiseen, mikä johtuu lisääntyneestä mtROS-tuotannosta.

Rekrytoidaan pieni yhteisönäyte kognitiivisesti vammaisista keski-ikäisistä miehistä ja naisista (n=20; 40-55 v.). Osallistujat rekrytoidaan New Castle Countysta, Delawaresta (DE) ja ympäröiviltä alueilta, ja he edustavat Saksan sukupuolta/etnistä/rotuista väestöä. Suullisen ja kirjallisen suostumuksen antamisen jälkeen kaikki osallistujat käyvät kliinisen hoitohenkilökunnan suorittaman kroonisen sairauden merkkien ja oireiden kliinisen kokeen. Tämä sisältää täydellisen terveyshistorian (naiset suorittavat myös gynekologisen historian, mukaan lukien 3 kuukauden kuukautiskierron palautuksen), fyysisen tutkimuksen (antropometria, lepohemodynamiikka ja 12-kytkentäinen EKG) ja perusveren biokemian (täydellinen verenkuva). , lipidiprofiili, munuaisten toiminta, elektrolyytit, HbA1c, paastoglukoosi ja insuliini).

Tutkijat arvioivat päivittäisten stressiprosessien useita dynaamisia näkökohtia ja "todellisen maailman" päivittäisiä kognitiivisia toimintoja 14 peräkkäisenä päivänä (mobiilisovellus). Tämä korkearesoluutioinen fenotyypitysmenetelmä, joka käyttää tutkijaryhmän laatimaa viitekehystä, mahdollistaa tarkan yksilöllisen altistumisen kvantifioinnin ja päivittäisten stressitekijöiden herkkyyden määrittämisen, kun niitä esiintyy rutiininomaisen päivittäisen elämän aikana. Samanaikaisesti tutkijat saavat usein päivittäisiä "snapshots-kuvia" (eli 4 arviointia päivässä) useista kliinisesti merkityksellisistä ulottuvuuksista sekä subjektiivisista (itseraportti) että objektiivisista (suorituskykyyn perustuvista) kognitiivisista toiminnoista. Tämä lähestymistapa sijaitsee Mobile Monitoring of Cognitive Change (M2C2) -infrastruktuurissa, ja se on luotettava, tarkka, herkkä ja ekologisesti pätevä lähestymistapa kognitiivisten toimintojen jokapäiväisten ongelmien havaitsemiseen monimutkaisissa reaalimaailman ympäristöissä. Välittömästi ambulatoristen arviointien valmistumisen jälkeen (eli päivä 15) tutkijat käyttävät ortogonaalisia laboratoriopohjaisia ​​tekniikoita mikrovaskulaarisen endoteelin toiminnan säätelyn farmakodissektointiin (in vivo) ja mitokondrioiden redox-tasapainon kvantifiointiin (ex vivo). Jokainen osallistuja suorittaa kaksi 15 päivän mittausjaksoa, joiden välillä on ~6 kuukautta. Kaikki laboratoriokäynnit tehdään samaan aikaan päivästä (7a-12p) ja 12 tuntia aterian jälkeen. Premenopausaalisille naisille pyritään ajoittamaan kokeelliset käynnit heidän kuukautiskierron varhaisessa follikulaarisessa vaiheessa tai hormonaalisen ehkäisyn matalan hormoni/plasebo-vaiheen aikana; kuitenkin, kun otetaan huomioon odotettavissa olevat haasteet tässä suhteessa, myös seerumin sukupuolihormonipitoisuudet mitataan jokaisella käynnillä.

Ambulatory Assessment Protocol (päivät 1-14): Osallistujat suorittavat 4 päivittäistä arviointia; jokaisessa he suorittavat "aivopelejä" ja raportoivat subjektiivisesti kognitiivisista toiminnoistaan ​​sekä useista kontekstuaalisista muuttujista (esim. vaikutelma, stressi; lyhennetty hetkellistä antoa varten). Jokainen arviointi kestää ~4 minuuttia. Päivän ensimmäinen arviointi sisältää myös lyhyen kyselyn (n. 2 min), jossa kysytään unen terveydestä (laatu ja määrä; muokattu Pittsburghin unen laatukartoitus), aamunäkymistä (tunteet, fyysiset oireet) ja ennakoivasta stressistä. Päivittäisiä stressiprosesseja arvioidaan joka päivä viimeisen päivittäisen arvioinnin aikana käyttämällä mukautettua versiota Daily Inventory of Stressful Events -luettelosta (DISE; ~8 min). Päivittäistä kognitiivista toimintaa arvioidaan useilla aloilla (subjektiivinen ja objektiivinen).

Perifeerisen endoteelin toiminnan laboratorioarviointi (päivä 15): Mikrovaskulaarinen endoteelin toiminta arvioidaan käyttämällä intradermaalista mikrodialyysiä yhdistettynä laser-Doppler-virtausmetriaan. Kaksi intradermaalista mikrodialyysikoetinta (CMA Linear 31 -koetin, 55 kDa) asetetaan vatsan kyynärvarren ihokerrokseen ja perfusoidaan joko laktaattipitoisella Ringerin liuoksella (kontrolli) tai MitoTempolilla (0,5 mM) mitokondrioista peräisin olevan superoksidin poistamiseksi. Punasolujen vuotoa mitataan jatkuvasti integroitujen laser-Doppler-virtausmittareiden avulla. Keskimääräinen valtimopaine mitataan olkavarren auskultaatiolla 4 minuutin välein. Standardia paikallista kuumennusprotokollaa käytetään EDD:n aikaansaamiseen ja tämän vasteen NO-riippuvainen osa määritetään farmakologisesti, kuten aiemmin on kuvattu.