中年时期的日常压力和血管功能是认知衰退的危险因素

近三分之一的 65 岁及以上成年人患有轻度认知障碍或痴呆症；相应地，阿尔茨海默病和相关痴呆症 (ADRD) 现在是美国发病率和死亡率的主要原因之一。 由于全球人口老龄化趋势，这是一场迫在眉睫的公共卫生危机，相关成本预计很快将超过 1 万亿美元。 因此，迫切需要确定中年 ADRD 可改变危险因素的机制基础，以便为治疗干预策略建立新的生物学目标，这些策略可以在衰老轨迹的早期和临床可检测到的明显认知缺陷之前实施。目前的治疗方法很难治愈。 因此，长期目标是确定线粒体活性氧（mtROS）诱导的外周内皮依赖性扩张（EDD）损伤是否以及在多大程度上解释日常压力如何影响中年人的“现实世界”认知功能成年人。 作为开发具有竞争力的 NIH R01 实证研究这种可能性的必要的第一步，该试点提案的目标是 (1) 确定我们方法的可行性和有效性，以及 (2) 生成特定于假设的微观纵向初步数据。 目标 1 将检查中年成年人日常压力过程和日常认知功能（爆发内和爆发之间）的个体内动态波动的稳定性和时间模式。 目标 2 将确定中年成年人与外周内皮功能最密切相关的日常压力和日常认知功能指标。 假设是：（1）对日常压力源的负面情感反应更大，（2）更多的注意力缺失，以及（3）较慢的处理速度与外周 EDD 的减少有关，继发于 mtROS 产生的增加。

将招募一小部分认知未受损的中年男性和女性（n = 20；40-55 岁）样本。 参与者将从特拉华州纽卡斯尔县 (DE) 及周边地区招募，并代表特拉华州的性别/民族/种族人口。 在提供口头和书面同意后，所有参与者都将接受临床护理人员对慢性病体征和症状的临床检查。 这将包括完整的健康史（女性还将完成妇科病史，包括 3 个月的月经周期回忆）、体格检查（人体测量、静息血流动力学和 12 导联心电图）和基本血液生化（全血细胞计数） 、血脂、肾功能、电解质、HbA1c、空腹血糖和胰岛素）。

研究人员将连续 14 天评估日常压力过程和“现实世界”日常认知功能的多个动态方面（移动应用程序）。 利用研究团队建立的框架，这种高分辨率表型分析方法可以对日常生活中发生的日常压力源的暴露和反应进行精确的个体内部量化。 同时，研究人员将获得主观（自我报告）和客观（基于表现）认知功能的多个临床相关维度的频繁每日“快照”（即每天 4 次评估）。 该方法位于认知变化移动监测 (M2C2) 基础设施内，是一种可靠、准确、灵敏且生态有效的方法，用于检测复杂现实环境中认知功能的日常困难。 完成动态评估（即第 15 天）后，研究人员将立即使用基于正交实验室的技术对微血管内皮功能的调节（体内）进行药物剖析，并量化线粒体氧化还原平衡（体外）。 每个参与者将完成两次为期 15 天的测量突发，间隔约 6 个月。 所有实验室检查将在每天的同一时间（上午 7 点至中午 12 点）和餐后 12 小时进行。 将尽一切努力将绝经前女性的实验访视安排在月经周期的早期卵泡期或激素避孕的低激素/安慰剂阶段；然而，考虑到这方面预期的挑战，每次就诊时也将测量性激素的血清浓度。

动态评估方案（第 1-14 天）：参与者将完成 4 次每日评估；每一次，他们都将完成“脑力游戏”，并主观地报告他们的认知功能，以及几个背景变量（例如，情感、压力；短暂管理的缩写）。 每次评估大约需要 4 分钟。 当天的第一次评估还将包括一项简短的调查（约 2 分钟），询问睡眠健康（质量和数量；修改后的匹兹堡睡眠质量量表）、早晨展望（情绪、身体症状）和预期压力。 在最后一次每日评估期间，每天将使用压力事件每日清单（DISE；约 8 分钟）的改编版本来评估每日压力过程。 日常认知功能将在多个领域（主观和客观）进行评估。

外周内皮功能的实验室评估（第15天）：将使用皮内微透析结合激光多普勒血流测定法来评估微血管内皮功能。 将两个皮内微透析探针（CMA Linear 31 探针，55 kDa）插入前臂腹侧的真皮层，并用乳酸林格氏溶液（对照）或 MitoTempol (0.5 mM) 灌注，以清除线粒体衍生的超氧化物。 红细胞通量将通过集成激光多普勒流量计连续测量。 每 4 分钟通过肱骨听诊测量一次平均动脉压。 如前所述，将使用标准局部加热方案来引发 EDD，并且该反应的 NO 依赖性部分将通过药理学确定。