Daglig stress og vaskulær funktion i midten af ​​livet som en risikofaktor for kognitiv tilbagegang

Næsten en tredjedel af voksne 65 år og ældre har mild kognitiv svækkelse eller demens; tilsvarende er Alzheimers sygdom og relateret demens (ADRD) nu en af ​​de førende årsager til sygelighed og dødelighed i USA. På grund af globale demografiske tendenser i retning af stadig ældre befolkninger er dette en truende folkesundhedskrise med tilhørende omkostninger, der forventes snart at overstige 1 billion dollars. Der er således et presserende behov for at identificere den mekanistiske underbygning af modificerbare risikofaktorer for ADRD midt i livet for at etablere nye biologiske mål for terapeutiske interventionsstrategier, der kan implementeres tidligere i aldringsforløbet og forud for klinisk påviselige åbenlyse kognitive underskud, som er svære at afhjælpe med nuværende behandlinger. Derfor er det langsigtede mål at bestemme, hvorvidt og i hvilket omfang mitokondrielle reaktive oxygenarter (mtROS)-inducerede svækkelser i perifer endothelium-afhængig dilatation (EDD) forklarer, hvordan daglig stress påvirker den 'virkelige' kognitive funktion hos midaldrende voksne. Som et nødvendigt første skridt mod at udvikle en konkurrencedygtig NIH R01, der empirisk undersøger denne mulighed, er formålet med dette pilotforslag at (1) fastslå gennemførligheden og effektiviteten af ​​vores metodiske tilgang og (2) generere hypotesespecifikke mikro-langsgående foreløbige data. Mål 1 vil undersøge stabiliteten og tidsmæssige mønstre af intra-individuelle dynamiske fluktuationer i daglige stressprocesser og daglig kognitiv funktion hos midaldrende voksne (inden for og mellem udbrud). Mål 2 vil bestemme indikatorerne for daglig stress og daglig kognitiv funktion, der er stærkest relateret til perifer endotelfunktion hos midaldrende voksne. Hypoteserne er, at (1) større negativ affektiv reaktion på daglige stressfaktorer, (2) flere opmærksomhedsforstyrrelser og (3) langsommere behandlingshastighed vil være relateret til reduktioner i perifer EDD, sekundært til øget mtROS-produktion.

En lille gruppe af kognitivt uhæmmede midaldrende mænd og kvinder (n=20; 40-55 år) vil blive rekrutteret. Deltagerne vil blive rekrutteret fra New Castle County, Delaware (DE) og de omkringliggende regioner og vil være repræsentative for den køn/etniske/race befolkning i DE. Efter at have givet mundtligt og skriftligt samtykke vil alle deltagere gennemgå en klinisk undersøgelse for tegn og symptomer på kronisk sygdom af klinisk plejepersonale. Dette vil omfatte en komplet helbredshistorie (kvinderne vil også gennemføre en gynækologisk historie, herunder en 3-måneders menstruationscyklus tilbagekaldelse), fysisk undersøgelse (antropometri, hvilehæmodynamik og et 12-aflednings elektrokardiogram) og grundlæggende blodbiokemi (komplet blodtælling) , lipidprofil, nyrefunktion, elektrolytter, HbA1c, fastende glukose og insulin).

Efterforskerne vil vurdere flere dynamiske aspekter af daglige stressprocesser og 'den virkelige verden' daglige kognitive funktion i 14 på hinanden følgende dage (mobilapp). Ved at bruge den ramme, der er etableret af undersøgelsesteamet, giver denne højopløselige fænotypemetode mulighed for den præcise intra-individuelle kvantificering af eksponering og reaktion på daglige stressfaktorer, når de opstår i løbet af det rutinemæssige daglige liv. Sideløbende vil efterforskerne få hyppige daglige 'snapshots' (dvs. 4 vurderinger om dagen) af flere klinisk relevante dimensioner af både subjektiv (selvrapportering) og objektiv (præstationsbaseret) kognitiv funktion. Denne tilgang er placeret inden for Mobile Monitoring of Cognitive Change (M2C2) infrastrukturen og er en pålidelig, nøjagtig, følsom og økologisk valid tilgang til at opdage dagligdags vanskeligheder i kognitiv funktion i komplekse miljøer i den virkelige verden. Umiddelbart efter afslutningen af ​​de ambulante vurderinger (dvs. dag 15), vil efterforskerne bruge ortogonale laboratoriebaserede teknikker til farmako-dissektion af reguleringen af ​​mikrovaskulær endotelfunktion (in vivo) og til at kvantificere mitokondriel redoxbalance (ex vivo). Hver deltager vil gennemføre to 15-dages måleudbrud, adskilt af ~6 måneder. Alle laboratoriebesøg vil blive udført på samme tidspunkt på dagen (7a-12p) og 12 timer postprandial. Der vil blive gjort ethvert forsøg på at planlægge forsøgsbesøg for præmenopausale kvinder i den tidlige follikulære fase af deres menstruationscyklus eller lavhormon-/placebofasen af ​​hormonel prævention; Men givet forventede udfordringer i denne henseende vil serumkoncentrationer af kønshormoner også blive målt ved hvert besøg.

Ambulatorisk vurderingsprotokol (dage 1-14): Deltagerne vil gennemføre 4 daglige vurderinger; ved hver vil de gennemføre "hjernespil" og subjektivt rapportere om deres kognitive funktion, samt om flere kontekstuelle variabler (f.eks. affekt, stress; forkortet til momentan administration). Hver vurdering vil tage ~4 min. Dagens første vurdering vil også omfatte en kort undersøgelse (~2 min), der spørger om søvnsundhed (kvalitet og kvantitet; modificeret Pittsburgh Sleep Quality Inventory), morgenudsigter (følelser, fysiske symptomer) og forudgående stress. Daglige stressprocesser vil blive vurderet hver dag under den sidste daglige vurdering ved hjælp af en tilpasset version af Daily Inventory of Stressful Events (DISE; ~8 min). Daglig kognitiv funktion vil blive vurderet i flere domæner (subjektiv og objektiv).

Laboratorievurdering af perifer endotelfunktion (dag 15): Mikrovaskulær endotelfunktion vil blive vurderet ved hjælp af intradermal mikrodialyse koblet med laser Doppler flowmetri. To intradermale mikrodialyseprober (CMA Linear 31 probe, 55 kDa) vil blive indsat i det dermale lag af den ventrale underarm og perfunderes med enten lakteret Ringers opløsning (kontrol) eller MitoTempol (0,5 mM) for at fjerne mitokondrielt afledt superoxid. Røde blodlegemers flux vil løbende blive målt via integrerede laser Doppler flowmålere. Det gennemsnitlige arterielle tryk vil blive målt via brachial auskultation hvert 4. min. En standard lokal opvarmningsprotokol vil blive brugt til at fremkalde EDD, og ​​den NO-afhængige del af dette respons vil blive bestemt farmakologisk som tidligere beskrevet.