Estresse diário e função vascular na meia-idade como fator de risco para declínio cognitivo

Quase um terço dos adultos com 65 anos ou mais apresentam comprometimento cognitivo leve ou demência; correspondentemente, a doença de Alzheimer e demências relacionadas (ADRD) são agora uma das principais causas de morbidade e mortalidade nos EUA. Devido às tendências demográficas globais no sentido de populações cada vez mais idosas, esta é uma crise de saúde pública iminente, com custos associados projetados para ultrapassar em breve 1 bilião de dólares. Assim, há uma necessidade urgente de identificar os fundamentos mecanicistas dos fatores de risco modificáveis ​​para ADRD na meia-idade, a fim de estabelecer novos alvos biológicos para estratégias de intervenção terapêutica que possam ser implementadas mais cedo na trajetória do envelhecimento e antes dos déficits cognitivos evidentes clinicamente detectáveis, que são difíceis de remediar com os tratamentos atuais. Conseqüentemente, o objetivo de longo prazo é determinar se e em que medida as deficiências induzidas por espécies reativas de oxigênio mitocondriais (mtROS) na dilatação dependente do endotélio periférico (EDD) explicam como o estresse diário impacta a função cognitiva do "mundo real" em pessoas de meia-idade. adultos. Como um primeiro passo necessário para o desenvolvimento de um NIH R01 competitivo que investigue empiricamente esta possibilidade, o objetivo desta proposta piloto é (1) estabelecer a viabilidade e eficácia de nossa abordagem metodológica e (2) gerar dados preliminares microlongitudinais específicos de hipóteses. O objetivo 1 examinará a estabilidade e o padrão temporal das flutuações dinâmicas intra-individuais nos processos de estresse diário e na função cognitiva diária em adultos de meia-idade (dentro e entre as explosões). O objetivo 2 determinará os indicadores de estresse diário e função cognitiva diária mais fortemente relacionados à função endotelial periférica em adultos de meia idade. As hipóteses são que (1) maior responsividade afetiva negativa aos estressores diários, (2) mais lapsos de atenção e (3) velocidade de processamento mais lenta estarão relacionadas a reduções no EDD periférico, secundárias ao aumento da produção de mtROS.

Uma pequena amostra comunitária de homens e mulheres de meia-idade sem deficiência cognitiva (n = 20; 40-55 anos) será recrutada. Os participantes serão recrutados no condado de New Castle, Delaware (DE) e regiões vizinhas e serão representativos da população de sexo/étnica/racial de DE. Após fornecer consentimento verbal e por escrito, todos os participantes serão submetidos a um exame clínico para sinais e sintomas de doenças crônicas pela equipe de enfermagem clínica. Isso incluirá um histórico de saúde completo (as mulheres também preencherão um histórico ginecológico, incluindo um recordatório do ciclo menstrual de 3 meses), exame físico (antropometria, hemodinâmica em repouso e eletrocardiograma de 12 derivações) e bioquímica sanguínea básica (hemograma completo , perfil lipídico, função renal, eletrólitos, HbA1c, glicemia de jejum e insulina).

Os investigadores avaliarão vários aspectos dinâmicos dos processos de estresse diário e função cognitiva diária do 'mundo real' por 14 dias consecutivos (aplicativo móvel). Utilizando a estrutura estabelecida pela equipe de investigação, esta abordagem de fenotipagem de alta resolução permite a quantificação intra-individual precisa da exposição e da responsividade aos estressores diários à medida que ocorrem durante a rotina da vida diária. Ao mesmo tempo, os investigadores obterão 'instantâneos' diários frequentes (ou seja, 4 avaliações por dia) de múltiplas dimensões clinicamente relevantes da função cognitiva subjetiva (autorrelato) e objetiva (baseada no desempenho). Esta abordagem está situada na infraestrutura de Monitoramento Móvel de Mudanças Cognitivas (M2C2) e é uma abordagem confiável, precisa, sensível e ecologicamente válida para detectar dificuldades cotidianas na função cognitiva em ambientes complexos do mundo real. Imediatamente após a conclusão das avaliações ambulatoriais (ou seja, Dia 15), os investigadores usarão técnicas ortogonais baseadas em laboratório para dissecar farmacologicamente a regulação da função endotelial microvascular (in vivo) e para quantificar o equilíbrio redox mitocondrial (ex vivo). Cada participante completará duas séries de medição de 15 dias, separadas por aproximadamente 6 meses. Todas as visitas laboratoriais serão realizadas no mesmo horário do dia (7h às 12h) e 12 horas pós-prandial. Serão feitas todas as tentativas para agendar as visitas experimentais para mulheres na pré-menopausa durante a fase folicular inicial de seu ciclo menstrual ou a fase de baixo hormônio/placebo da contracepção hormonal; no entanto, dados os desafios previstos a este respeito, as concentrações séricas de hormônios sexuais também serão medidas em cada visita.

Protocolo de avaliação ambulatorial (dias 1 a 14): Os participantes completarão 4 avaliações diárias; em cada um, eles completarão “jogos cerebrais” e relatarão subjetivamente sua função cognitiva, bem como diversas variáveis ​​contextuais (por exemplo, afeto, estresse; abreviado para administração momentânea). Cada avaliação levará cerca de 4 minutos. A primeira avaliação do dia também incluirá uma breve pesquisa (~2 min) perguntando sobre a saúde do sono (qualidade e quantidade; Inventário de Qualidade do Sono de Pittsburgh modificado), perspectiva matinal (emoções, sintomas físicos) e estresse antecipatório. Os processos de estresse diário serão avaliados todos os dias durante a última avaliação diária usando uma versão adaptada do Inventário Diário de Eventos Estressantes (DISE; ~8 min). A função cognitiva diária será avaliada em múltiplos domínios (subjetivos e objetivos).

Avaliação laboratorial da função endotelial periférica (Dia 15): A função endotelial microvascular será avaliada por meio de microdiálise intradérmica acoplada à fluxometria Doppler a laser. Duas sondas de microdiálise intradérmica (sonda CMA Linear 31, 55 kDa) serão inseridas na camada dérmica do antebraço ventral e perfundidas com solução de Ringer com lactato (controle) ou MitoTempol (0,5 mM) para eliminar superóxido derivado de mitocondrial. O fluxo de glóbulos vermelhos será medido continuamente por meio de medidores de vazão Doppler a laser integrados. A pressão arterial média será medida por meio de ausculta braquial a cada 4 minutos. Um protocolo de aquecimento local padrão será usado para induzir EDD e a porção dependente de NO desta resposta será determinada farmacologicamente, conforme descrito anteriormente.