El estrés diario y la función vascular en la mediana edad como factor de riesgo de deterioro cognitivo

Casi un tercio de los adultos de 65 años o más tienen deterioro cognitivo leve o demencia; en consecuencia, la enfermedad de Alzheimer y las demencias relacionadas (ADRD) son ahora una de las principales causas de morbilidad y mortalidad en los EE. UU. Debido a las tendencias demográficas mundiales hacia poblaciones cada vez más envejecidas, se trata de una crisis de salud pública inminente con costos asociados que se prevé que pronto superen el billón de dólares. Por lo tanto, existe una necesidad urgente de identificar los fundamentos mecanísticos de los factores de riesgo modificables para la TDAH en la mediana edad con el fin de establecer nuevos objetivos biológicos para estrategias de intervención terapéutica que puedan implementarse más temprano en la trayectoria del envejecimiento y antes de que se produzcan déficits cognitivos manifiestos clínicamente detectables, que son difíciles de remediar con los tratamientos actuales. En consecuencia, el objetivo a largo plazo es determinar si, y en qué medida, las alteraciones inducidas por las especies reactivas de oxígeno mitocondriales (mtROS) en la dilatación dependiente del endotelio periférico (EDD) explican cómo el estrés diario afecta la función cognitiva del "mundo real" en personas de mediana edad. adultos. Como primer paso necesario hacia el desarrollo de un NIH R01 competitivo que investigue empíricamente esta posibilidad, el objetivo de esta propuesta piloto es (1) establecer la viabilidad y eficacia de nuestro enfoque metodológico y (2) generar datos preliminares microlongitudinales específicos de hipótesis. El objetivo 1 examinará la estabilidad y el patrón temporal de las fluctuaciones dinámicas intraindividuales en los procesos de estrés diario y la función cognitiva diaria en adultos de mediana edad (dentro y entre ráfagas). El objetivo 2 determinará los indicadores de estrés diario y función cognitiva diaria más fuertemente relacionados con la función endotelial periférica en adultos de mediana edad. Las hipótesis son que (1) una mayor respuesta afectiva negativa a los factores estresantes diarios, (2) más lapsos de atención y (3) una velocidad de procesamiento más lenta se relacionarán con reducciones en la EDD periférica, secundaria al aumento de la producción de mtROS.

Se reclutará una pequeña muestra comunitaria de hombres y mujeres de mediana edad sin deterioro cognitivo (n = 20; 40-55 años). Los participantes serán reclutados en el condado de New Castle, Delaware (DE) y regiones circundantes y serán representativos de la población sexual/étnica/racial de DE. Después de dar su consentimiento verbal y escrito, todos los participantes se someterán a un examen clínico para detectar signos y síntomas de enfermedad crónica por parte del personal de enfermería clínica. Esto incluirá un historial médico completo (las mujeres también completarán un historial ginecológico, incluido un recordatorio del ciclo menstrual de 3 meses), un examen físico (antropometría, hemodinámica en reposo y un electrocardiograma de 12 derivaciones) y bioquímica sanguínea básica (conteo sanguíneo completo). , perfil lipídico, función renal, electrolitos, HbA1c, glucosa en ayunas e insulina).

Los investigadores evaluarán múltiples aspectos dinámicos de los procesos de estrés diario y función cognitiva diaria del "mundo real" durante 14 días consecutivos (aplicación móvil). Utilizando el marco establecido por el equipo de investigación, este enfoque de fenotipado de alta resolución permite la cuantificación intraindividual precisa de la exposición y la capacidad de respuesta a los factores estresantes diarios tal como ocurren durante la vida diaria. Al mismo tiempo, los investigadores obtendrán 'instantáneas' diarias frecuentes (es decir, 4 evaluaciones por día) de múltiples dimensiones clínicamente relevantes de la función cognitiva subjetiva (autoinforme) y objetiva (basada en el desempeño). Este enfoque está situado dentro de la infraestructura de Monitoreo Móvil del Cambio Cognitivo (M2C2) y es un enfoque confiable, preciso, sensible y ecológicamente válido para detectar dificultades cotidianas en la función cognitiva en entornos complejos del mundo real. Inmediatamente después de completar las evaluaciones ambulatorias (es decir, el día 15), los investigadores utilizarán técnicas de laboratorio ortogonales para farmacodiseccionar la regulación de la función endotelial microvascular (in vivo) y cuantificar el equilibrio redox mitocondrial (ex vivo). Cada participante completará dos ráfagas de medición de 15 días, separadas por ~6 meses. Todas las visitas al laboratorio se realizarán a la misma hora del día (de 7 a. m. a 12 p. m.) y posprandial de 12 horas. Se hará todo lo posible para programar las visitas experimentales para mujeres premenopáusicas durante la fase folicular temprana de su ciclo menstrual o la fase de niveles bajos de hormonas/placebo de la anticoncepción hormonal; sin embargo, dados los desafíos previstos a este respecto, también se medirán las concentraciones séricas de hormonas sexuales en cada visita.

Protocolo de evaluación ambulatoria (días 1 a 14): los participantes completarán 4 evaluaciones diarias; en cada uno, completarán "juegos mentales" e informarán subjetivamente sobre su función cognitiva, así como sobre varias variables contextuales (p. ej., afecto, estrés; abreviado para administración momentánea). Cada evaluación tomará ~4 min. La primera evaluación del día también incluirá una breve encuesta (~2 min) que preguntará sobre la salud del sueño (calidad y cantidad; Inventario de Calidad del Sueño de Pittsburgh modificado), perspectivas matutinas (emociones, síntomas físicos) y estrés anticipatorio. Los procesos de estrés diario se evaluarán cada día durante la última evaluación diaria utilizando una versión adaptada del Inventario Diario de Eventos Estresantes (DISE; ~8 min). La función cognitiva diaria se evaluará en múltiples dominios (subjetivo y objetivo).

Evaluación de laboratorio de la función endotelial periférica (día 15): la función endotelial microvascular se evaluará mediante microdiálisis intradérmica junto con flujometría láser Doppler. Se insertarán dos sondas de microdiálisis intradérmica (sonda CMA Linear 31, 55 kDa) en la capa dérmica del antebrazo ventral y se perfundirán con solución de Ringer lactato (control) o MitoTempol (0,5 mM) para eliminar el superóxido derivado de mitocondrias. El flujo de glóbulos rojos se medirá continuamente mediante caudalímetros láser Doppler integrados. La presión arterial media se medirá mediante auscultación braquial cada 4 min. Se utilizará un protocolo de calentamiento local estándar para provocar EDD y la porción de esta respuesta dependiente de NO se determinará farmacológicamente, como se describió anteriormente.