Daglig stress och vaskulär funktion i mitten av livet som en riskfaktor för kognitiv försämring

Nästan en tredjedel av vuxna 65 år och äldre har lindrig kognitiv funktionsnedsättning eller demens; På motsvarande sätt är Alzheimers sjukdom och relaterade demenssjukdomar (ADRD) nu en av de främsta orsakerna till sjuklighet och dödlighet i USA. På grund av globala demografiska trender mot allt äldre befolkningar är detta en hotande folkhälsokris med tillhörande kostnader som beräknas snart överstiga 1 biljon dollar. Det finns därför ett akut behov av att identifiera den mekanistiska grunden för modifierbara riskfaktorer för ADRD i mitten av livet för att etablera nya biologiska mål för terapeutiska interventionsstrategier som kan implementeras tidigare i åldrandebanan och före kliniskt detekterbara uppenbara kognitiva brister, vilket är svåra att åtgärda med nuvarande behandlingar. Följaktligen är det långsiktiga målet att avgöra om och i vilken utsträckning mitokondriella reaktiva syrearter (mtROS)-inducerade försämringar i perifer endotelberoende dilatation (EDD) förklarar hur daglig stress påverkar kognitiv funktion i "verkliga världen" hos medelålders vuxna. Som ett nödvändigt första steg mot att utveckla en konkurrenskraftig NIH R01 som empiriskt undersöker denna möjlighet, är syftet med detta pilotförslag att (1) fastställa genomförbarheten och effektiviteten av vårt metodiska tillvägagångssätt och (2) generera hypotesspecifika mikro-longitudinella preliminära data. Mål 1 kommer att undersöka stabiliteten och temporala mönstren av intraindividuella dynamiska fluktuationer i dagliga stressprocesser och daglig kognitiv funktion hos medelålders vuxna (inom och mellan skurar). Mål 2 kommer att bestämma indikatorerna för daglig stress och daglig kognitiv funktion som är starkast relaterade till perifer endotelfunktion hos medelålders vuxna. Hypoteserna är att (1) större negativ affektiv respons på dagliga stressorer, (2) fler uppmärksamhetsbortfall och (3) långsammare bearbetningshastighet kommer att vara relaterade till minskningar av perifer EDD, sekundärt till ökad mtROS-produktion.

Ett litet urval av kognitivt oförhindrade medelålders män och kvinnor (n=20; 40-55 år) kommer att rekryteras. Deltagare kommer att rekryteras från New Castle County, Delaware (DE) och omgivande regioner och kommer att vara representativa för den köns-/etniska/rasliga befolkningen i DE. Efter att ha lämnat muntligt och skriftligt samtycke kommer alla deltagare att genomgå en klinisk undersökning för tecken och symtom på kronisk sjukdom av klinisk vårdpersonal. Detta kommer att inkludera en fullständig hälsohistoria (kvinnor kommer också att slutföra en gynekologisk historia, inklusive en återkallelse av 3 månaders menstruationscykel), fysisk undersökning (antropometri, vilohemodynamik och ett elektrokardiogram med 12 avledningar) och grundläggande blodbiokemi (fullständigt blodvärde , lipidprofil, njurfunktion, elektrolyter, HbA1c, fasteglukos och insulin).

Utredarna kommer att bedöma flera dynamiska aspekter av dagliga stressprocesser och "verkliga" dagliga kognitiva funktioner under 14 dagar i följd (mobilapp). Genom att använda det ramverk som fastställts av utredningsteamet, möjliggör denna högupplösta fenotypningsmetod den exakta intra-individuella kvantifieringen av exponering och lyhördhet för dagliga stressorer när de uppstår under det rutinmässiga dagliga livet. Samtidigt kommer utredarna att erhålla frekventa dagliga "snapshots" (dvs. 4 bedömningar per dag) av flera kliniskt relevanta dimensioner av både subjektiv (självrapportering) och objektiv (prestationsbaserad) kognitiv funktion. Detta tillvägagångssätt är beläget inom infrastrukturen Mobile Monitoring of Cognitive Change (M2C2) och är en pålitlig, exakt, känslig och ekologiskt giltig metod för att upptäcka vardagliga svårigheter i kognitiv funktion i komplexa verkliga miljöer. Omedelbart efter slutförandet av de ambulatoriska bedömningarna (dvs. dag 15), kommer utredarna att använda ortogonala laboratoriebaserade tekniker för att farmako-dissikera regleringen av mikrovaskulär endotelfunktion (in vivo) och för att kvantifiera mitokondriell redoxbalans (ex vivo). Varje deltagare kommer att genomföra två 15-dagars mätskurar, åtskilda med ~6 månader. Alla laboratoriebesök kommer att utföras vid samma tid på dagen (7a-12p) och 12 timmar efter måltid. Alla försök kommer att göras för att schemalägga de experimentella besöken för premenopausala kvinnor under den tidiga follikulära fasen av deras menstruationscykel eller låghormon-/placebofasen av hormonell preventivmetod; Men givet förväntade utmaningar i detta avseende kommer serumkoncentrationer av könshormoner också att mätas vid varje besök.

Ambulatory Assessment Protocol (dag 1-14): Deltagarna kommer att genomföra 4 dagliga bedömningar; vid varje kommer de att slutföra "hjärnspel" och subjektivt rapportera om sin kognitiva funktion, såväl som om flera kontextuella variabler (t.ex. affekt, stress; förkortad för tillfällig administrering). Varje bedömning kommer att ta ~4 min. Den första bedömningen av dagen kommer också att innehålla en kort undersökning (~2 min) som frågar om sömnhälsa (kvalitet och kvantitet; modifierad Pittsburgh Sleep Quality Inventory), morgonutsikter (känslor, fysiska symtom) och förväntansfull stress. Dagliga stressprocesser kommer att utvärderas varje dag under den sista dagliga utvärderingen med hjälp av en anpassad version av Daily Inventory of Stressful Events (DISE; ~8 min). Daglig kognitiv funktion kommer att bedömas i flera domäner (subjektiv och objektiv).

Laboratoriebedömning av perifer endotelfunktion (dag 15): Mikrovaskulär endotelfunktion kommer att bedömas med hjälp av intradermal mikrodialys kopplad med laserdopplerflödesmetri. Två intradermala mikrodialyssonder (CMA Linear 31-prob, 55 kDa) kommer att infogas i det dermala skiktet av den ventrala underarmen och perfunderas med antingen lakterad Ringers lösning (kontroll) eller MitoTempol (0,5 mM) för att avlägsna mitokondriellt härledd superoxid. Röda blodkroppars flöde kommer att mätas kontinuerligt via integrerade laserdopplerflödesmätare. Medelartärtrycket kommer att mätas via brachial auskultation var 4:e minut. Ett standardprotokoll för lokalt uppvärmning kommer att användas för att framkalla EDD och den NO-beroende delen av detta svar kommer att bestämmas farmakologiskt, som tidigare beskrivits.