Täglicher Stress und Gefäßfunktion in der Lebensmitte als Risikofaktor für kognitiven Rückgang

Fast ein Drittel der Erwachsenen ab 65 Jahren leiden an leichter kognitiver Beeinträchtigung oder Demenz; Dementsprechend sind die Alzheimer-Krankheit und verwandte Demenzerkrankungen (ADRD) heute eine der Hauptursachen für Morbidität und Mortalität in den USA. Aufgrund der weltweiten demografischen Entwicklung hin zu immer älter werdenden Bevölkerungsgruppen droht eine Krise der öffentlichen Gesundheit, deren Kosten bald eine Billion US-Dollar übersteigen werden. Daher besteht ein dringender Bedarf, die mechanistischen Grundlagen modifizierbarer Risikofaktoren für ADRD im mittleren Lebensalter zu identifizieren, um neue biologische Ziele für therapeutische Interventionsstrategien zu etablieren, die früher im Alterungsverlauf und vor klinisch nachweisbaren offensichtlichen kognitiven Defiziten umgesetzt werden können sind mit den derzeitigen Behandlungsmethoden schwer zu beheben. Dementsprechend besteht das langfristige Ziel darin, festzustellen, ob und in welchem ​​Ausmaß durch mitochondriale reaktive Sauerstoffspezies (mtROS) verursachte Beeinträchtigungen der peripheren endothelabhängigen Dilatation (EDD) erklären, wie sich täglicher Stress auf die kognitiven Funktionen in der „realen Welt“ im mittleren Alter auswirkt Erwachsene. Als notwendiger erster Schritt zur Entwicklung eines wettbewerbsfähigen NIH R01, der diese Möglichkeit empirisch untersucht, besteht das Ziel dieses Pilotvorschlags darin, (1) die Durchführbarkeit und Wirksamkeit unseres methodischen Ansatzes festzustellen und (2) hypothesenspezifische vorläufige Mikro-Längsdaten zu generieren. Ziel 1 wird die Stabilität und zeitliche Strukturierung intraindividueller dynamischer Schwankungen in täglichen Stressprozessen und der täglichen kognitiven Funktion bei Erwachsenen mittleren Alters (innerhalb und zwischen Ausbrüchen) untersuchen. Ziel 2 wird die Indikatoren für täglichen Stress und tägliche kognitive Funktion bestimmen, die am stärksten mit der peripheren Endothelfunktion bei Erwachsenen mittleren Alters zusammenhängen. Die Hypothesen sind, dass (1) eine stärkere negative affektive Reaktion auf tägliche Stressfaktoren, (2) mehr Aufmerksamkeitsverluste und (3) eine langsamere Verarbeitungsgeschwindigkeit mit einer Verringerung der peripheren EDD zusammenhängen, die auf eine erhöhte mtROS-Produktion zurückzuführen ist.

Es wird eine kleine Gemeinschaftsstichprobe kognitiv unbeeinträchtigter Männer und Frauen mittleren Alters (n=20; 40-55 Jahre) rekrutiert. Die Teilnehmer werden aus New Castle County, Delaware (DE) und den umliegenden Regionen rekrutiert und sind repräsentativ für die geschlechtsspezifische/ethnische/rassische Bevölkerung von DE. Nach mündlicher und schriftlicher Einwilligung werden alle Teilnehmer einer klinischen Untersuchung auf Anzeichen und Symptome einer chronischen Erkrankung durch klinisches Pflegepersonal unterzogen. Dazu gehören eine vollständige Anamnese (bei Frauen wird auch eine gynäkologische Anamnese erstellt, einschließlich einer Erinnerung an den 3-monatigen Menstruationszyklus), eine körperliche Untersuchung (Anthropometrie, Ruhehämodynamik und ein 12-Kanal-Elektrokardiogramm) und grundlegende Blutbiochemie (vollständiges Blutbild). , Lipidprofil, Nierenfunktion, Elektrolyte, HbA1c, Nüchternglukose und Insulin).

Die Forscher werden mehrere dynamische Aspekte täglicher Stressprozesse und der „realen“ täglichen kognitiven Funktion an 14 aufeinanderfolgenden Tagen bewerten (mobile App). Unter Verwendung des vom Untersuchungsteam festgelegten Rahmens ermöglicht dieser hochauflösende Phänotypisierungsansatz die präzise intraindividuelle Quantifizierung der Exposition und Reaktionsfähigkeit gegenüber täglichen Stressfaktoren, wie sie im alltäglichen Alltag auftreten. Gleichzeitig erhalten die Forscher regelmäßig tägliche „Schnappschüsse“ (d. h. 4 Bewertungen pro Tag) mehrerer klinisch relevanter Dimensionen sowohl der subjektiven (Selbstbericht) als auch der objektiven (leistungsbasierten) kognitiven Funktion. Dieser Ansatz ist innerhalb der Mobile Monitoring of Cognitive Change (M2C2)-Infrastruktur angesiedelt und ist ein zuverlässiger, genauer, sensibler und ökologisch valider Ansatz zur Erkennung alltäglicher Schwierigkeiten bei der kognitiven Funktion in komplexen realen Umgebungen. Unmittelbar nach Abschluss der ambulanten Untersuchungen (d. h. Tag 15) werden die Forscher orthogonale laborbasierte Techniken verwenden, um die Regulierung der mikrovaskulären Endothelfunktion (in vivo) pharmakoanalytisch zu untersuchen und das mitochondriale Redoxgleichgewicht (ex vivo) zu quantifizieren. Jeder Teilnehmer führt zwei 15-tägige Messstöße im Abstand von ca. 6 Monaten durch. Alle Laborbesuche werden zur gleichen Tageszeit (7.00–12.00 Uhr) und 12 Stunden nach dem Essen durchgeführt. Es wird jeder Versuch unternommen, die experimentellen Besuche für Frauen vor der Menopause während der frühen Follikelphase ihres Menstruationszyklus oder der hormonarmen/Placebo-Phase der hormonellen Empfängnisverhütung zu planen; Angesichts der zu erwartenden Herausforderungen in dieser Hinsicht werden jedoch bei jedem Besuch auch die Serumkonzentrationen von Sexualhormonen gemessen.

Ambulantes Beurteilungsprotokoll (Tage 1–14): Die Teilnehmer absolvieren 4 tägliche Beurteilungen; In jedem Fall absolvieren sie „Gehirnspiele“ und berichten subjektiv über ihre kognitive Funktion sowie über mehrere Kontextvariablen (z. B. Affekt, Stress; abgekürzt für kurzzeitige Verabreichung). Jede Bewertung dauert ca. 4 Minuten. Die erste Beurteilung des Tages umfasst auch eine kurze Umfrage (ca. 2 Minuten), in der die Schlafgesundheit (Qualität und Quantität; modifiziertes Pittsburgh Sleep Quality Inventory), die Morgenaussichten (Emotionen, körperliche Symptome) und der vorausschauende Stress erfragt werden. Tägliche Stressprozesse werden jeden Tag während der letzten täglichen Bewertung anhand einer angepassten Version des Daily Inventory of Stressful Events (DISE; ~8 Min.) bewertet. Die tägliche kognitive Funktion wird in mehreren Bereichen (subjektiv und objektiv) bewertet.

Laboruntersuchung der peripheren Endothelfunktion (Tag 15): Die mikrovaskuläre Endothelfunktion wird mittels intradermaler Mikrodialyse in Verbindung mit Laser-Doppler-Durchflussmessung beurteilt. Zwei intradermale Mikrodialysesonden (CMA Linear 31-Sonde, 55 kDa) werden in die Hautschicht des ventralen Unterarms eingeführt und entweder mit Ringer-Laktat-Lösung (Kontrolle) oder MitoTempol (0,5 mM) perfundiert, um aus Mitochondrien stammendes Superoxid abzufangen. Der Erythrozytenfluss wird kontinuierlich über integrierte Laser-Doppler-Durchflussmesser gemessen. Der mittlere arterielle Druck wird alle 4 Minuten mittels Brachialauskultation gemessen. Zur Auslösung von EDD wird ein standardmäßiges lokales Erwärmungsprotokoll verwendet und der NO-abhängige Anteil dieser Reaktion wird pharmakologisch bestimmt, wie zuvor beschrieben.