Dagelijkse stress en vaatfunctie op middelbare leeftijd als risicofactor voor cognitieve achteruitgang

Bijna een derde van de volwassenen van 65 jaar en ouder heeft milde cognitieve stoornissen of dementie; dienovereenkomstig zijn de ziekte van Alzheimer en aanverwante dementieën (ADRD) nu een van de belangrijkste oorzaken van morbiditeit en mortaliteit in de VS. Vanwege de mondiale demografische trends in de richting van steeds oudere bevolkingsgroepen is dit een dreigende volksgezondheidscrisis met de bijbehorende kosten die naar verwachting binnenkort de 1 biljoen dollar zullen overschrijden. Er is dus een dringende behoefte aan het identificeren van de mechanistische onderbouwing van aanpasbare risicofactoren voor ADRD op middelbare leeftijd, om nieuwe biologische doelwitten voor therapeutische interventiestrategieën vast te stellen die eerder in het verouderingstraject kunnen worden geïmplementeerd en vóór klinisch detecteerbare openlijke cognitieve tekorten. zijn moeilijk te verhelpen met de huidige behandelingen. Dienovereenkomstig is het langetermijndoel om te bepalen of en in welke mate door mitochondriale reactieve zuurstofspecies (mtROS) geïnduceerde stoornissen in perifere endotheelafhankelijke dilatatie (EDD) verklaren hoe dagelijkse stress de ‘echte’ cognitieve functie op middelbare leeftijd beïnvloedt. volwassenen. Als een noodzakelijke eerste stap in de richting van de ontwikkeling van een competitieve NIH R01 die deze mogelijkheid empirisch onderzoekt, is het doel van dit proefvoorstel om (1) de haalbaarheid en effectiviteit van onze methodologische aanpak vast te stellen en (2) hypothese-specifieke micro-longitudinale voorlopige gegevens te genereren. Doel 1 zal de stabiliteit en temporele patronen onderzoeken van intra-individuele dynamische fluctuaties in dagelijkse stressprocessen en dagelijkse cognitieve functies bij volwassenen van middelbare leeftijd (binnen en tussen uitbarstingen). Doel 2 zal bepalen welke indicatoren van dagelijkse stress en dagelijkse cognitieve functie het sterkst gerelateerd zijn aan de perifere endotheliale functie bij volwassenen van middelbare leeftijd. De hypothesen zijn dat (1) een grotere negatieve affectieve responsiviteit op dagelijkse stressoren, (2) meer aandachtsverlies en (3) een langzamere verwerkingssnelheid gerelateerd zullen zijn aan verminderingen van perifere EDD, secundair aan verhoogde mtROS-productie.

Er zal een kleine gemeenschapssteekproef van cognitief ongehinderde mannen en vrouwen van middelbare leeftijd (n=20; 40-55 jaar) worden gerekruteerd. Deelnemers zullen worden gerekruteerd uit New Castle County, Delaware (DE) en omliggende regio's en zullen representatief zijn voor de sekse/etnische/raciale bevolking van DE. Na mondelinge en schriftelijke toestemming zullen alle deelnemers een klinisch onderzoek ondergaan op tekenen en symptomen van chronische ziekten door klinisch verpleegkundig personeel. Dit omvat een volledige gezondheidsgeschiedenis (vrouwen zullen ook een gynaecologische geschiedenis invullen, inclusief een herinnering aan de menstruatiecyclus van 3 maanden), lichamelijk onderzoek (antropometrie, hemodynamiek in rust en een elektrocardiogram met 12 afleidingen) en fundamentele bloedbiochemie (volledig bloedbeeld). lipidenprofiel, nierfunctie, elektrolyten, HbA1c, nuchtere glucose en insuline).

De onderzoekers zullen gedurende 14 opeenvolgende dagen meerdere dynamische aspecten van dagelijkse stressprocessen en 'real-world' dagelijkse cognitieve functies beoordelen (mobiele app). Door gebruik te maken van het raamwerk dat door het onderzoeksteam is opgesteld, maakt deze fenotyperingsbenadering met hoge resolutie een nauwkeurige intra-individuele kwantificering mogelijk van de blootstelling aan en de responsiviteit op dagelijkse stressoren zoals deze zich voordoen tijdens het dagelijkse leven. Tegelijkertijd zullen de onderzoekers regelmatig dagelijkse ‘snapshots’ (dat wil zeggen vier beoordelingen per dag) verkrijgen van meerdere klinisch relevante dimensies van zowel subjectieve (zelfrapportage) als objectieve (op prestaties gebaseerde) cognitieve functies. Deze aanpak maakt deel uit van de Mobile Monitoring of Cognitive Change (M2C2)-infrastructuur en is een betrouwbare, nauwkeurige, gevoelige en ecologisch valide aanpak om alledaagse problemen op het gebied van cognitief functioneren in complexe, reële omgevingen op te sporen. Onmiddellijk na voltooiing van de ambulante beoordelingen (d.w.z. dag 15) zullen de onderzoekers orthogonale laboratoriumtechnieken gebruiken om de regulatie van de microvasculaire endotheliale functie (in vivo) farmaco-ontleden en om de mitochondriale redoxbalans (ex vivo) te kwantificeren. Elke deelnemer voltooit twee meetreeksen van 15 dagen, met een tussenpoos van ~6 maanden. Alle laboratoriumbezoeken zullen op hetzelfde tijdstip van de dag (7.00 - 12.00 uur) en 12 uur postprandiaal worden uitgevoerd. Er zal alles aan worden gedaan om de experimentele bezoeken voor vrouwen in de pre-menopauze te plannen tijdens de vroege folliculaire fase van hun menstruatiecyclus of de laaghormoon-/placebofase van hormonale anticonceptie; Gezien de verwachte uitdagingen op dit gebied zullen de serumconcentraties van geslachtshormonen echter ook bij elk bezoek worden gemeten.

Ambulant beoordelingsprotocol (dagen 1-14): Deelnemers voltooien 4 dagelijkse beoordelingen; bij elk daarvan zullen ze ‘hersenspelletjes’ voltooien en subjectief rapporteren over hun cognitieve functie, evenals over verschillende contextuele variabelen (bijvoorbeeld affect, stress; afgekort voor tijdelijke toediening). Elke beoordeling duurt ~4 minuten. De eerste beoordeling van de dag omvat ook een korte enquête (~2 min) waarin wordt gevraagd naar de slaapgezondheid (kwaliteit en kwantiteit; aangepaste Pittsburgh Sleep Quality Inventory), ochtendvooruitzichten (emoties, fysieke symptomen) en anticiperende stress. Dagelijkse stressprocessen worden tijdens de laatste dagelijkse beoordeling elke dag beoordeeld met behulp van een aangepaste versie van de Daily Inventory of Stressful Events (DISE; ~8 min). De dagelijkse cognitieve functie zal op meerdere domeinen (subjectief en objectief) worden beoordeeld.

Laboratoriumbeoordeling van de perifere endotheelfunctie (dag 15): De microvasculaire endotheliale functie zal worden beoordeeld met behulp van intradermale microdialyse gekoppeld aan laser-Doppler-stroommetrie. Twee intradermale microdialysesondes (CMA Linear 31-sonde, 55 kDa) zullen in de dermale laag van de ventrale onderarm worden ingebracht en worden geperfuseerd met Ringer-lactaatoplossing (controle) of MitoTempol (0,5 mM) om van mitochondriaal afgeleid superoxide op te vangen. De rodecelflux zal continu worden gemeten via geïntegreerde laser-Doppler-flowmeters. De gemiddelde arteriële druk wordt elke 4 minuten gemeten via brachiale auscultatie. Er zal een standaard lokaal verwarmingsprotocol worden gebruikt om EDD op te wekken en het NO-afhankelijke deel van deze respons zal farmacologisch worden bepaald, zoals eerder beschreven.