Stress quotidiano e funzione vascolare nella mezza età come fattore di rischio per il declino cognitivo

Quasi un terzo degli adulti di età pari o superiore a 65 anni presenta un lieve deterioramento cognitivo o demenza; di conseguenza, la malattia di Alzheimer e le demenze correlate (ADRD) sono oggi una delle principali cause di morbilità e mortalità negli Stati Uniti. A causa delle tendenze demografiche globali verso popolazioni sempre più anziane, si tratta di una crisi sanitaria pubblica incombente, con costi associati che si prevede supereranno presto i mille miliardi di dollari. Pertanto, vi è un urgente bisogno di identificare le basi meccanicistiche dei fattori di rischio modificabili per l’ADRD nella mezza età al fine di stabilire nuovi bersagli biologici per strategie di intervento terapeutico che possano essere implementate precocemente nel percorso di invecchiamento e prima che si manifestino deficit cognitivi evidenti clinicamente rilevabili. sono difficili da risolvere con i trattamenti attuali. Di conseguenza, l'obiettivo a lungo termine è determinare se e in che misura i disturbi indotti dalle specie reattive dell'ossigeno mitocondriali (mtROS) nella dilatazione periferica endotelio-dipendente (EDD) spiegano come lo stress quotidiano influisce sulla funzione cognitiva del "mondo reale" nelle persone di mezza età. adulti. Come primo passo necessario verso lo sviluppo di un NIH R01 competitivo che indaga empiricamente questa possibilità, l'obiettivo di questa proposta pilota è quello di (1) stabilire la fattibilità e l'efficacia del nostro approccio metodologico e (2) generare dati preliminari micro-longitudinali specifici per l'ipotesi. L'obiettivo 1 esaminerà la stabilità e il modello temporale delle fluttuazioni dinamiche intra-individuali nei processi di stress quotidiano e nella funzione cognitiva quotidiana negli adulti di mezza età (all'interno e tra i burst). L'obiettivo 2 determinerà gli indicatori dello stress quotidiano e della funzione cognitiva quotidiana più fortemente correlati alla funzione endoteliale periferica negli adulti di mezza età. Le ipotesi sono che (1) una maggiore reattività affettiva negativa ai fattori di stress quotidiani, (2) maggiori interruzioni dell'attenzione e (3) una velocità di elaborazione più lenta saranno correlate alla riduzione dell'EDD periferico, secondaria all'aumento della produzione di mtROS.

Verrà reclutato un piccolo campione comunitario di maschi e femmine di mezza età cognitivamente integri (n = 20; 40-55 anni). I partecipanti saranno reclutati dalla contea di New Castle, Delaware (DE) e dalle regioni circostanti e saranno rappresentativi della popolazione di sesso/etnia/razziale della DE. Dopo aver fornito il consenso verbale e scritto, tutti i partecipanti verranno sottoposti a un esame clinico per segni e sintomi di malattia cronica da parte del personale infermieristico clinico. Ciò includerà un'anamnesi completa (le donne completeranno anche un'anamnesi ginecologica, compreso un ciclo mestruale di 3 mesi), esame fisico (antropometria, emodinamica a riposo ed elettrocardiogramma a 12 derivazioni) e biochimica del sangue di base (emocromo completo , profilo lipidico, funzionalità renale, elettroliti, HbA1c, glucosio a digiuno e insulina).

I ricercatori valuteranno molteplici aspetti dinamici dei processi di stress quotidiano e della funzione cognitiva quotidiana nel "mondo reale" per 14 giorni consecutivi (app mobile). Utilizzando il quadro stabilito dal team investigativo, questo approccio di fenotipizzazione ad alta risoluzione consente la precisa quantificazione intra-individuale dell'esposizione e della risposta ai fattori di stress quotidiani che si verificano durante la vita quotidiana di routine. Allo stesso tempo, i ricercatori otterranno frequenti "istantanee" quotidiane (ovvero 4 valutazioni al giorno) di molteplici dimensioni clinicamente rilevanti della funzione cognitiva sia soggettiva (auto-segnalata) che oggettiva (basata sulle prestazioni). Questo approccio si trova all'interno dell'infrastruttura Mobile Monitoring of Cognitive Change (M2C2) ed è un approccio affidabile, accurato, sensibile ed ecologicamente valido per rilevare le difficoltà quotidiane nelle funzioni cognitive in ambienti complessi del mondo reale. Immediatamente dopo il completamento delle valutazioni ambulatoriali (cioè il giorno 15), i ricercatori utilizzeranno tecniche di laboratorio ortogonali per sezionare farmacologicamente la regolazione della funzione endoteliale microvascolare (in vivo) e per quantificare l'equilibrio redox mitocondriale (ex vivo). Ciascun partecipante completerà due raffiche di misurazioni di 15 giorni, separate da ~ 6 mesi. Tutte le visite di laboratorio verranno eseguite alla stessa ora del giorno (7:00-12:00) e 12 ore dopo il pasto. Verrà fatto ogni tentativo per programmare le visite sperimentali per le donne in premenopausa durante la fase follicolare iniziale del loro ciclo mestruale o la fase a basso contenuto di ormoni/placebo della contraccezione ormonale; tuttavia, date le sfide previste a questo riguardo, ad ogni visita verranno misurate anche le concentrazioni sieriche degli ormoni sessuali.

Protocollo di valutazione ambulatoriale (giorni 1-14): i partecipanti completeranno 4 valutazioni giornaliere; a ciascuno completeranno "giochi cerebrali" e riferiranno soggettivamente sulla loro funzione cognitiva, nonché su diverse variabili contestuali (ad esempio, affetto, stress; abbreviato per somministrazione momentanea). Ogni valutazione richiederà circa 4 minuti. La prima valutazione della giornata includerà anche un breve sondaggio (~2 minuti) che chiede informazioni sulla salute del sonno (qualità e quantità; Pittsburgh Sleep Quality Inventory modificato), prospettive mattutine (emozioni, sintomi fisici) e stress anticipatorio. I processi di stress quotidiano verranno valutati ogni giorno durante l'ultima valutazione giornaliera utilizzando una versione adattata del Daily Inventory of Stressful Events (DISE; ~8 min). La funzione cognitiva quotidiana sarà valutata in più domini (soggettivo e oggettivo).

Valutazione di laboratorio della funzione endoteliale periferica (giorno 15): la funzione endoteliale microvascolare sarà valutata utilizzando microdialisi intradermica accoppiata con flussometria laser Doppler. Due sonde per microdialisi intradermica (sonda CMA Linear 31, 55 kDa) verranno inserite nello strato dermico dell'avambraccio ventrale e perfuse con soluzione di Ringer lattato (controllo) o MitoTempol (0,5 mM) per eliminare il superossido di derivazione mitocondriale. Il flusso dei globuli rossi sarà misurato continuamente tramite flussimetri laser Doppler integrati. La pressione arteriosa media sarà misurata tramite auscultazione brachiale ogni 4 minuti. Verrà utilizzato un protocollo standard di riscaldamento locale per indurre l'EDD e la porzione NO-dipendente di questa risposta sarà determinata farmacologicamente, come descritto in precedenza.