Denní stres a vaskulární funkce ve středním věku jako rizikový faktor kognitivního úpadku

Téměř jedna třetina dospělých ve věku 65 let a starších má mírnou kognitivní poruchu nebo demenci; v souladu s tím jsou Alzheimerova choroba a související demence (ADRD) nyní jednou z hlavních příčin morbidity a mortality v USA. Kvůli globálním demografickým trendům směrem ke stále starší populaci se jedná o hrozící krizi veřejného zdraví, jejíž náklady podle odhadů brzy překročí 1 bilion dolarů. Existuje tedy naléhavá potřeba identifikovat mechanické základy modifikovatelných rizikových faktorů pro ADRD ve středním věku, aby bylo možné stanovit nové biologické cíle pro strategie terapeutické intervence, které lze implementovat dříve v trajektorii stárnutí a před klinicky detekovatelnými zjevnými kognitivními deficity, které se současnou léčbou obtížně léčí. V souladu s tím je dlouhodobým cílem určit, zda a do jaké míry mitochondriální reaktivní formy kyslíku (mtROS) indukované poškození periferní endotelem závislé dilatace (EDD) vysvětlují, jak každodenní stres ovlivňuje kognitivní funkce „reálného světa“ ve středním věku. Dospělí. Jako nezbytný první krok k vývoji konkurenceschopného NIH R01 empiricky zkoumajícího tuto možnost je cílem tohoto pilotního návrhu (1) stanovit proveditelnost a účinnost našeho metodického přístupu a (2) generovat mikro-podélná předběžná data specifická pro hypotézy. Cíl 1 bude zkoumat stabilitu a časové vzorce intraindividuálních dynamických fluktuací v každodenních stresových procesech a denních kognitivních funkcích u dospělých středního věku (v rámci a mezi výbuchy). Cíl 2 určí ukazatele denního stresu a denní kognitivní funkce, které nejsilněji souvisí s periferní endoteliální funkcí u dospělých středního věku. Hypotézy jsou, že (1) větší negativní afektivní reakce na každodenní stresory, (2) více výpadků pozornosti a (3) pomalejší rychlost zpracování bude souviset se snížením periferní EDD, sekundární ke zvýšené produkci mtROS.

Bude vybrán malý komunitní vzorek mužů a žen středního věku s kognitivní poruchou (n=20; 40-55 let). Účastníci se budou rekrutovat z New Castle County, Delaware (DE) a okolních regionů a budou reprezentovat pohlavní/etnickou/rasovou populaci DE. Po poskytnutí ústního a písemného souhlasu všichni účastníci podstoupí klinické vyšetření na příznaky a symptomy chronického onemocnění klinickým ošetřovatelským personálem. To bude zahrnovat kompletní zdravotní anamnézu (ženy také doplní gynekologickou anamnézu, včetně vyvolání 3měsíčního menstruačního cyklu), fyzikální vyšetření (antropometrie, klidová hemodynamika a 12svodový elektrokardiogram) a základní biochemii krve (kompletní krevní obraz). lipidový profil, funkce ledvin, elektrolyty, HbA1c, glukóza nalačno a inzulín).

Vyšetřovatelé posoudí několik dynamických aspektů každodenních stresových procesů a „reálných“ každodenních kognitivních funkcí po dobu 14 po sobě jdoucích dnů (mobilní aplikace). Pomocí rámce stanoveného výzkumným týmem umožňuje tento fenotypový přístup s vysokým rozlišením přesnou intraindividuální kvantifikaci expozice a citlivosti na každodenní stresory, které se vyskytují během rutinního každodenního života. Současně budou výzkumníci získávat časté denní "snímky" (tj. 4 hodnocení za den) mnoha klinicky relevantních dimenzí jak subjektivních (sebehodnocení), tak objektivních (založených na výkonu) kognitivních funkcí. Tento přístup se nachází v rámci infrastruktury mobilního monitorování kognitivních změn (M2C2) a je spolehlivým, přesným, citlivým a ekologicky platným přístupem k odhalování každodenních potíží s kognitivními funkcemi ve složitém prostředí reálného světa. Ihned po dokončení ambulantních hodnocení (tj. 15. den) výzkumníci použijí ortogonální laboratorní techniky k farmakodisekci regulace mikrovaskulární endoteliální funkce (in vivo) a ke kvantifikaci mitochondriální redoxní rovnováhy (ex vivo). Každý účastník absolvuje dvě 15denní série měření s odstupem ~6 měsíců. Všechny laboratorní návštěvy budou prováděny ve stejnou denní dobu (7:00-12:00) a 12 hodin po jídle. Pokusíme se naplánovat experimentální návštěvy u premenopauzálních žen během časné folikulární fáze jejich menstruačního cyklu nebo fáze s nízkým obsahem hormonů/placeba hormonální antikoncepce; vzhledem k očekávaným problémům v tomto ohledu však budou při každé návštěvě měřeny také koncentrace pohlavních hormonů v séru.

Protokol ambulantního hodnocení (dny 1-14): Účastníci absolvují 4 denní hodnocení; v každém absolvují „hry s mozkem“ a subjektivně podávají zprávy o své kognitivní funkci a také o několika kontextových proměnných (např. afekt, stres; zkráceno pro momentální administrativu). Každé hodnocení zabere ~4 minuty. První hodnocení dne bude také zahrnovat krátký průzkum (~2 minuty) s dotazem na zdraví spánku (kvalitu a kvantitu; upravený Pittsburghský inventář kvality spánku), ranní výhled (emoce, fyzické symptomy) a předvídavý stres. Denní stresové procesy budou hodnoceny každý den během posledního denního hodnocení pomocí upravené verze denního inventáře stresujících událostí (DISE; ~8 min). Denní kognitivní funkce budou hodnoceny ve více doménách (subjektivní a objektivní).

Laboratorní hodnocení funkce periferního endotelu (15. den): Funkce mikrovaskulárního endotelu bude hodnocena pomocí intradermální mikrodialýzy spojené s laserovou Dopplerovou průtokoměrem. Dvě intradermální mikrodialyzační sondy (sonda CMA Linear 31, 55 kDa) budou vloženy do dermální vrstvy ventrálního předloktí a perfundovány buď Ringerovým roztokem s laktátem (kontrola) nebo MitoTempolem (0,5 mM), aby se odstranil mitochondriální superoxid. Tok červených krvinek bude kontinuálně měřen pomocí integrovaných laserových Dopplerových průtokoměrů. Průměrný arteriální tlak bude měřen pomocí pažní auskultace každé 4 minuty. K vyvolání EDD bude použit standardní protokol lokálního zahřívání a část této odpovědi závislá na NO bude stanovena farmakologicky, jak bylo popsáno dříve.