ミトコンドリア病の自然史

原発性ミトコンドリア病 (MITO) は重篤かつ衰弱性の疾患であり、多くの場合多全身性であり、生命を脅かすエピソード、代謝危機、または急性疾患のリスクを軽減するために症状の生涯にわたるモニタリングと治療が必要です。 まれではありますが、MITO は遺伝性代謝疾患の最も一般的なグループであり、ATP を生成するために酸化的リン酸化を実行するミトコンドリア呼吸鎖の異常と関連しています (Gorman et al. 2016)。

成人の場合、MITOは進行性の多系統疾患であることが多く、急性疾患やその他の生命を脅かすエピソードや代謝危機のリスクを軽減するには、頻繁かつ長期的なモニタリングと症状管理が必要です。

mtDNA 変異が通常母系を通じて伝達されることを考えると、父方に血縁のある家族は危険にさらされておらず、無症候性の対照となるでしょう。 散発性の mtDNA 欠失によって典型的に引き起こされる慢性進行性外眼筋麻痺 (CPEO) などの散発性の症例では、家族はこの疾患を患うリスクがないため、家族のコントロールとして機能できます。 同様に、常染色体優性ミトコンドリア病（OPA1 遺伝子など）などの核 DNA 変異を有し、影響を受ける遺伝子を持たない参加者の家族も、無症候性対照として適しています。

この研究により、NeuRA に AMDC 臨床レジストリが確立されます。 MITOが確認された患者（病原性核またはミトコンドリアDNA変異体/欠失の存在）および対照参加者には以下が含まれる：臨床疾患や遺伝的リスクのないMITO参加者の生物学的親戚；臨床的に確認された非MITO神経障害または年齢と性別が一致した健康な対照を有する参加者を、少なくとも120か月（10）年間追跡した。

研究データには、日記または臨床レビューを通じて収集された詳細な病歴および社会歴、臨床所見の概要および臨床社会歴が含まれます。神経学的検査所見。標準治療として実施される検査の結果には、血液検査、画像検査、心臓検査、消化管通過検査、神経生理学的検査、保管された筋肉および/または皮膚の生検の分析による検査所見が含まれます。

病原性核またはミトコンドリア DNA 変異体/欠失の存在を必要とする MITO が確認されたあらゆる年齢の個人。 対照参加者 (100 人) は、次の 3 つのカテゴリーのいずれかに分類される可能性があります。確認された MITO 患者の無症状の親族 (遺伝的リスクがない人)。臨床的に確認された非MITO神経障害を有する患者。または年齢と性別が一致した健康な対照。

遺伝子変異が証明されない場合、ウォーカー基準やナイメーヘン基準（コンセンサスミトコンドリア病基準スコアリングシステム）などの臨床診断基準を使用して MITO を診断できます。

すべての患者は、オーストラリア ミトコンドリア病センター (AMDC) の臨床登録に参加し、将来の使用に備えた生体サンプルの収集と保管のため、将来のバイオバンクに少なくとも血液サンプルを寄付することに同意する必要があります。

全体として、MITO における個々の疾患の経過は、ゆっくりとしたものからより急速な進行性の衰退、さらには代謝事象に起因することが多い段階的な悪化にまで及び、最終的には致死的な疾患となる可能性があります。 これらのすでに膨大な診断および予後の課題をさらに複雑にするために、毒素、炎症、栄養、マイクロバイオーム、自然な老化プロセスなどの外部要因または環境要因が、現在、がんの発症、臓器障害、重症度、および進行にさらに影響を与えると仮定されています。病気ですが、これはあまり理解されていません。

MITO は非常に不均一な疾患であり、遺伝子診断は、この疾患が個人で臨床的にどのように現れるかを臨床医に必ずしも、また包括的に知らせるものではありません。 MITO の自然史とそれに関連するバイオマーカーをより深く理解することで、代わりに臨床医に必要なツールが提供され、患者ケアを最適化するためのより深い理解が得られます。 さらに、より正確な以下のことが可能になります。

• 患者のスクリーニングとミトコンドリアゲノム検査をいつ適用するか、
• 病気の重症度と予後の予測、
• 臨床症状と遺伝子型のマッチング、
• 潜在的な危機を最小限に抑え、予防するための症候性および代謝の変化のモニタリング、
• 適切な管理計画の活用、その有効性評価、
• 利用可能な標的治療（および臨床試験）の適用、および
• ミトコンドリア提供技術などの予防戦略の適用。

この研究では、遺伝的に診断された各患者の臨床関連データを収集することで、病気に影響を与える要因をマッピングして特定し、現在のNeuRA臨床医だけでなく将来の臨床医がMITO患者を管理できるよう支援する予定だ。 生体標本はオーストラリアミトコンドリア病センター（AMCD）バイオバンクを形成するために収集され、臓器の関与、疾患の重症度、治療への反応の評価に重要な個別の将来のバイオマーカー発見研究を促進します。 早期診断の利点により、患者ケアと健康転帰が改善され、薬剤/治療法の発見が促進されます。

この縦断的研究では、既存の MITO 表現型をさらに定義し、さまざまな MITO 表現型を同定することを目的としています。患者の病歴における特定の出来事間の関連の可能性を調べる。 MITO 症状の兆候と症状、疾患の重症度、予後指標、および生存との相関関係を特定します。そして有益なバイオバンクを作成します。 これは、倫理的に承認されたプロトコールで将来使用するためにアクセスでき、生体試料を再評価して、タイムリーな MITO 診断や疾患の進行の予測に役立つ正確なミトコンドリア バイオマーカーを特定できるものです。 臨床症状は、治療、ライフスタイル、食事介入が MITO の臨床経過にどのような影響を与えるかについての理解を深めるために、投薬や運動などの環境要因とも相関します。

全体的な目的: 10 年以上にわたる MITO の縦断的研究を実施し、MITO 参加者と関連対照における臨床的特徴、疾患の表現型、および疾患の進行の間の可能性のある関連性を調べるための臨床データベースを作成する。 さまざまな生体標本が収集され、MITO バイオマーカー研究を促進し、将来の研究のために倫理で承認されたプロトコルを使用してアクセスできる「バイオバンク」が形成されます。

プロジェクトの成果 この研究は、AMDC 臨床「バイオバンク」リポジトリを確立します。 MITO患者とその無症候性親族（遺伝的リスクのない）は、MITOバイオマーカー研究を促進するバイオバンクを形成するための生体試料収集により少なくとも10年間追跡調査される。 生成されたデータは、臨床症状の引き金や、臨床パラメータと環境パラメータの間の関連性を特定する可能性があります。 バイオバンク内の生体標本にアクセスするための倫理承認されたプロトコルを使用した将来の研究研究は、MITOの早期診断、臓器関与の特定、疾患の進行の追跡を可能にするMITOバイオマーカー研究を促進し、予後予測に役立ち、疾患管理を改善します。