线粒体疾病的自然史

原发性线粒体疾病 (MITO) 是一种严重且使人衰弱的疾病，通常是多系统的，需要终生监测和治疗症状，以降低危及生命的发作、代谢危机或急性疾病的风险。 尽管罕见，但 MITO 是最常见的遗传性代谢疾病，并且与线粒体呼吸链异常相关，线粒体呼吸链进行氧化磷酸化以产生 ATP（Gorman 等人，2016）。

在成人中，MITO 通常是一种进行性多系统疾病，需要频繁、长期监测和症状管理，以降低急性疾病和/或其他危及生命的事件和代谢危机的风险

鉴于 mtDNA 突变通常通过母系传播，父系相关的家庭成员不会面临风险，并且将代表无症状对照。 在散发性病例中，例如慢性进行性眼外肌麻痹 (CPEO)，通常是由散发性 mtDNA 缺失引起的，家庭成员没有携带该疾病的风险，因此可以作为家庭成员的对照。 同样，那些患有核 DNA 突变（如常染色体显性线粒体疾病（例如 OPA1 基因））的参与者的家庭成员，以及不携带受影响基因的人也适合作为无症状对照。

这项研究将在 NeuRA 建立 AMDC 临床登记处。 确诊患有 MITO（存在致病性核或线粒体 DNA 变异/缺失）的患者和对照参与者，其中可以包括： 无临床疾病且无遗传风险的 MITO 参与者的生物学亲属；患有临床证实的非 MITO 神经系统疾病或年龄和性别匹配的健康对照的参与者至少随访 120 个月 (10) 年。

研究数据将包括通过日记或临床回顾收集的详细医疗和社会史、临床表现总结和临床社会史；神经系统检查结果；作为护理标准进行的调查结果，包括通过血液测试、影像学研究、心脏调查、胃肠道运输研究、神经生理学研究以及存档的肌肉和/或皮肤活检分析的实验室结果。

任何年龄的个体，已确认患有 MITO，需要存在致病性核或线粒体 DNA 变异/缺失。 对照参与者 (100) 可能属于三类之一：确诊 MITO 患者的无症状亲属（无遗传风险）；患有临床证实的非 MITO 神经系统疾病的患者；或年龄和性别匹配的健康对照。

如果没有证明基因突变，可以使用临床诊断标准来诊断 MITO，包括 Walker 标准或 Nijmegen 标准（线粒体疾病共识标准评分系统）。

所有患者必须同意参加澳大利亚线粒体疾病中心 (AMDC) 临床登记，并至少捐赠一份血液样本，用于未来生物库的收集和储存以供将来使用。

总体而言，MITO 的个体疾病过程范围从缓慢到更快速的进行性下降，到通常归因于代谢事件的逐步恶化，最终成为潜在的致命疾病。 为了使这些已经巨大的诊断和预后挑战进一步复杂化，现在假设外部或环境因素，如毒素、炎症、营养、微生物组和自然衰老过程，会额外影响疾病的发病、器官受累、严重程度和进展。疾病，尽管人们对此知之甚少。

MITO 是一种异质性极大的疾病，基因诊断不一定也不全面地告知临床医生该疾病在个体中的临床表现。 对 MITO 自然史及其相关生物标志物的更深入了解将为临床医生提供必要的工具和更深入的了解，从而优化患者护理。 此外，它将允许更准确：

• 患者筛查以及何时应用线粒体基因组测试，
• 预测疾病严重程度和预后，
• 临床表现与基因型的匹配，
• 监测症状和代谢变化，以尽量减少/预防潜在危机，
• 利用适当的管理计划进行有效性评估，
• 应用现有的靶向治疗（和临床试验），以及
• 应用线粒体捐赠技术等预防策略。

通过收集每位基因诊断患者的临床相关数据，该研究将绘制和识别影响疾病的因素，不仅帮助当前的 NeuRA 临床医生，而且帮助未来的临床医生管理 MITO 患者。 将收集生物样本以形成澳大利亚线粒体疾病中心 (AMCD) 生物库，该生物库将促进单独和未来的生物标志物发现研究，这对于评估器官受累、疾病严重程度和治疗反应非常重要。 受益于早期诊断、改善患者护理和健康结果以及帮助药物/治疗发现。

在这项纵向研究中，我们的目标是进一步定义现有的并识别不同的 MITO 表型；检查患者病史中特定事件之间可能存在的关联；确定 MITO 表现的体征和症状与疾病严重程度、预后指标和生存率之间的相关性；并创建一个信息丰富的生物库。 一种可以在伦理批准的方案中供将来使用的方法，并且可以重新评估生物样本以识别精确的线粒体生物标志物，从而有助于更及时的 MITO 诊断或疾病进展预测。 临床症状还将与药物和体育锻炼等环境因素相关联，以更好地了解治疗、生活方式和饮食干预如何影响 MITO 的临床病程。

总体目标：对 MITO 进行 10 多年的纵向研究，并创建一个临床数据库，以检查 MITO 参与者和相关对照的临床特征、疾病表型和疾病进展之间可能的关联。 将收集各种生物样本以形成一个“生物库”，该“生物库”将促进 MITO 生物标志物研究，并且可以使用伦理批准的协议进行访问以用于未来的研究

项目成果 这项研究将建立 AMDC 临床“生物银行”存储库。 MITO 患者及其无症状亲属（无遗传风险）将被跟踪至少 10 年，收集生物样本，形成生物库，促进 MITO 生物标志物研究。 生成的数据可以识别临床症状的触发因素以及临床和环境参数之间的关联。 未来的研究使用伦理批准的协议来获取生物库中的生物样本，将促进 MITO 生物标志物研究，从而实现 MITO 的早期诊断、识别器官受累、跟踪疾病进展，以帮助预测和改善疾病管理。