Mitokondrielle sygdommes naturhistorie

Primær mitokondriel sygdom (MITO) er en alvorlig og invaliderende tilstand, ofte multisystemisk og kræver livslang overvågning og behandling af symptomer for at reducere risikoen for livstruende episoder, metaboliske kriser eller akut sygdom. Selvom det er sjældent, er MITO den mest almindelige gruppe af arvelige stofskiftesygdomme og er forbundet med abnormiteter i den mitokondrielle respiratoriske kæde, som udfører oxidativ fosforylering for at producere ATP (Gorman et al. 2016).

Hos voksne er MITO ofte en progressiv multisystem lidelse, med hyppig, langvarig overvågning og symptomhåndtering påkrævet for at reducere risikoen for en akut sygdom og/eller andre livstruende episoder og metaboliske kriser

I betragtning af at mtDNA-mutationer typisk overføres gennem moderlinjen, er faderlige familiemedlemmer ikke i fare og vil repræsentere asymptomatiske kontroller. I sporadiske tilfælde såsom kronisk progressiv ekstern oftalmoplegi (CPEO), der typisk er forårsaget af sporadiske mtDNA-deletioner, er familiemedlemmer ikke i risiko for at bære lidelsen og kan derfor fungere som familiemedlemskontrol. Tilsvarende er de familiemedlemmer til deltagere med en nuklear DNA-mutation, såsom autosomal dominant mitokondriel sygdom (f.eks. OPA1-gen), og som ikke bærer det berørte gen, også egnede asymptomatiske kontroller.

Denne undersøgelse vil etablere AMDC Clinical Registry på NeuRA. Patienter med bekræftet MITO (tilstedeværelsen af ​​patogene nukleare eller mitokondrielle DNA-varianter/deletion) og kontroldeltagere, der kan omfatte: biologiske slægtninge til MITO-deltagere uden klinisk sygdom og ingen genetisk risiko; deltagere med en klinisk bekræftet ikke-MITO neurologisk lidelse eller alder og kønsmatchede raske kontroller fulgt over mindst 120 måneder (10) år.

Undersøgelsesdata vil omfatte detaljeret medicinsk og social historie, opsummering af klinisk præsentation og klinisk social historie indsamlet gennem dagbøger eller ved klinisk gennemgang; fund af neurologiske undersøgelser; resultater af undersøgelser udført som standardbehandling, herunder laboratoriefund gennem blodprøver, billeddiagnostiske undersøgelser, hjerteundersøgelser, gastrointestinale transitundersøgelser, neurofysiologiske undersøgelser og analyse af arkiverede muskel- og/eller hudbiopsier.

Individer i enhver alder med bekræftet MITO, der kræver tilstedeværelsen af ​​patogene nukleare eller mitokondrielle DNA-varianter/deletion. Kontroldeltagere (100) kan falde i en af ​​tre kategorier: asymptomatiske slægtninge til bekræftede MITO-patienter (dem uden genetisk risiko); patienter med klinisk bekræftede ikke-MITO neurologiske lidelser; eller sunde kontroller, der matcher alder og køn.

Hvis genetiske mutationer ikke er påvist, kan MITO diagnosticeres ved hjælp af kliniske diagnostiske kriterier, herunder Walker Criteria eller Nijmegen kriterierne (konsensus mitokondrielle sygdomskriterier scoring system).

Alle patienter skal acceptere at deltage i Australian Mitochondrial Disease Center (AMDC) Clinical Registry og donere, som minimum en blodprøve, til den potentielle biobank til indsamling og opbevaring af biologiske prøver til fremtidig brug.

Overordnet set spænder individuelle sygdomsforløb i MITO fra langsom til hurtigere fremadskridende nedgang til trinvis forværring, der ofte kan tilskrives metaboliske hændelser, hvilket resulterer som en potentielt dødelig sygdom. For yderligere at komplicere disse i forvejen enorme diagnostiske og prognostiske udfordringer, postuleres ydre eller miljømæssige faktorer såsom toksiner, inflammation, ernæring, mikrobiomet og den naturlige ældningsproces nu yderligere at påvirke starten, organinddragelsen, sværhedsgraden og progressionen af sygdom, selvom dette er dårligt forstået.

MITO er en meget heterogen sygdom, og en genetisk diagnose informerer ikke nødvendigvis eller udtømmende klinikeren om, hvordan sygdommen vil manifestere sig klinisk hos et individ. En dybere forståelse af MITOs naturhistorie og dens tilhørende biomarkører vil i stedet give klinikeren de nødvendige værktøjer og en større forståelse, der optimerer patientbehandlingen. Derudover vil det give mulighed for mere præcise:

• screening af patienter og hvornår der skal anvendes mitokondriel genomisk testning,
• forudsigelse af sygdommens sværhedsgrad og prognose,
• matchning af kliniske præsentationer til genotyper,
• overvågning for symptomatiske og metaboliske ændringer for at minimere/forebygge potentielle kriser,
• anvendelse af passende forvaltningsplaner deres effektivitetsvurdering,
• anvendelse af tilgængelige målrettede behandlinger (og kliniske forsøg), og
• anvendelse af forebyggende strategier såsom mitokondriedonationsteknikker.

Ved at indsamle de klinisk relevante data for hver genetisk diagnosticeret patient, vil undersøgelsen kortlægge og identificere faktorer, der påvirker sygdom, for at hjælpe ikke kun nuværende NeuRA-klinikere, men fremtidige klinikere i behandlingen af ​​MITO-patienter. Bioprøver vil blive indsamlet for at danne den australske Mitochondrial Disease Center (AMCD) biobank, der vil lette separat og fremtidig biomarkør opdagelsesforskning, vigtig for vurderingen af ​​organinvolvering, sygdoms sværhedsgrad og reaktioner på terapier. Med fordelene ved tidligere diagnoser, forbedret patientpleje og sundhedsresultater og hjælp til opdagelse af lægemidler/behandlinger.

I denne longitudinelle undersøgelse sigter vi mod yderligere at definere eksisterende og identificere de forskellige MITO-fænotyper; undersøge mulige sammenhænge mellem specifikke hændelser i patientens sygehistorie; identificere sammenhænge mellem tegn og symptomer på MITO-præsentationer og sygdommens sværhedsgrad, prognostiske indikatorer og overlevelse; og oprette en informativ biobank. En, der kan tilgås til fremtidig brug i etisk godkendte protokoller, og hvor bioprøver kan revurderes for at identificere præcise mitokondrielle biomarkører, der hjælper med en hurtigere MITO-diagnose eller forudsigelse af sygdomsprogression. Kliniske symptomer vil også være korreleret med miljøfaktorer såsom medicin og fysisk træning for at give en forbedret forståelse af, hvordan behandlinger, livsstil og diætinterventioner påvirker det kliniske forløb af MITO.

Overordnet mål: At udføre en longitudinel undersøgelse af MITO over 10 år og skabe en klinisk database for at undersøge mulige sammenhænge mellem kliniske træk, sygdomsfænotyper og sygdomsprogression hos MITO-deltagere og relevante kontroller. Forskellige bioprøver vil blive indsamlet for at danne en 'biobank', der vil lette MITO-biomarkørforskning, og som kan tilgås ved hjælp af etik-godkendte protokoller til fremtidig forskning

Projektresultater Denne undersøgelse vil etablere AMDC Clinical 'Biobank'-depotet. Patienter med MITO og deres asymptomatiske slægtninge (uden genetisk risiko) vil blive fulgt i mindst 10 år med bioprøveindsamling for at danne en biobank, der vil lette MITO-biomarkørforskning. De genererede data kan identificere udløsere af kliniske symptomer og sammenhænge mellem kliniske og miljømæssige parametre. Fremtidige forskningsstudier, der anvender etik-godkendte protokoller til at få adgang til bioprøver i biobanken, vil lette MITO-biomarkørforskning, der vil muliggøre tidligere diagnosticering af MITO, identificere organinvolvering, spore sygdomsprogression for at hjælpe med prognosticering og forbedre sygdomshåndtering.